T-大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)是一种较少见的T淋巴细胞增殖性疾病，其临床表现常为脾大、中性粒细胞缺乏及合并自身免疫性疾病，如类风湿关节炎(RA)。T-LGLL的发病机制是，通过慢性的抗原刺激，激活存活信号通路和抑制凋亡信号通路，维持大颗粒淋巴细胞(LGL)的长期活化状态。临床对于T-LGLL的传统治疗方法主要是采用甲氨蝶呤、环磷酰胺等免疫抑制剂，但是目前一些新型药物，如托法替尼等已进入临床研究阶段。笔者拟就近年T-LGLL的临床研究进展进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
大颗粒淋巴细胞白血病(large granular lymphocytic leukemia，LGLL)是一种较少见的T淋巴细胞或者自然杀伤(natural killer，NK)细胞增殖性疾病。2008年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)将其分为3类：T-大颗粒淋巴细胞白血病(T-large granular lymphocytic leukemia，T-LGLL)，惰性自然杀伤细胞型大颗粒淋巴细胞白血病(natural killer cell-large granular lymphocyte leukemia，NK-LGLL)和侵袭性NK-LGLL，其中T-LGLL的发病率最高，约占LGLL总发病率的85% [1]。T-LGLL亦可分为惰性T-LGLL和侵袭性T-LGLL，其中惰性T-LGLL患者的发病年龄约为60岁，男、女性发病率差异无统计学意义(P>0.05)；而侵袭性T-LGLL患者的发病年龄约为41岁，男、女性发病率比例约为2∶1[2]。有部分专家认为，侵袭性T-LGLL是由惰性T-LGLL进展而来，但是多数观点倾向于前者为独立存在的疾病类型[1]。近年，T-LGLL的临床研究取得了较大进展，因此笔者拟就其临床表现、发病机制、诊断及治疗的研究进展进行综述如下。
约1/3的T-LGLL患者在初诊时没有症状，约2/3的患者在疾病的进展过程中，出现贫血、脾大和中性粒细胞减少等临床症状[3]。在有临床症状的T-LGLL患者中，约85%出现中性粒细胞减少，而发生贫血或者血小板减少的患者较为少见[4]。部分T-LGLL患者在在疾病进展的不同阶段，出现各系血细胞减少[5]。少数患者发生纯红细胞再生障碍性贫血，依赖输血治疗[6]。35%～56% T-LGLL患者因中性粒细胞减少而发生反复感染，其主要感染部位为皮肤黏膜或者呼吸道；25%～50%患者出现脾大，而出现肝大和淋巴结肿大症状的患者罕见[7]。
Kwong等[8]报道，T-LGLL患者的中性粒细胞减少等并发症发生率，存在地区差异，亚洲T-LGLL患者的中性粒细胞减少和脾大发生率较北美国家患者低，并且类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)和反复感染的发生率亦低于北美国家患者。11%～36% T-LGLL患者合并RA[7]；约25%患者合并Felty综合征(脾大、中性粒细胞缺乏和RA)[9]。研究结果显示，T-LGLL和Felty综合征的患者存在相同人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DR4的几率很高，因此推测T-LGLL与RA和(或)Felty综合征发病的免疫机制相同，甚至有学者认为T-LGLL可能与RA和Felty综合征属于同一类疾病[10,11]。
T-LGLL的发病机制目前尚未阐明，多数研究者认为T-LGLL的发病机制主要是由于T细胞的慢性克隆性扩增，而凋亡抵抗和持续的信号通路激活被认为是T-LGLL的发病基础[12]。目前认为，多重信号通路参与调控大颗粒淋巴细胞(large granular lymphocyte, LGL)凋亡。正常的细胞毒T细胞可以通过Fas/Fas配体(Fas ligand，FasL)等信号通路或者细胞因子，介导LGL凋亡。而在T-LGLL发生过程中，该途径被Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)，磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB或AKT)等信号通路，白细胞介素(interleukin，IL)-15和血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)等细胞因子，以及凋亡抑制蛋白S1P(sphingosine-1-phosphate)抑制。
Fas和FasL结合后，形成死亡诱导复合体，激活凋亡依赖蛋白酶，最终引起细胞凋亡，从而在免疫系统调节方面发挥重要作用[13]。但是，Yang等[14]发现，在T-LGLL患者LGL中，Fas相关死亡结构域蛋白(Fas-associated protein with death-domain，FADD)和细胞型Fas相关死亡区域蛋白样白介素-1β转换酶抑制蛋白(cellular Fas-associated protein with death-domain-like interleukin-1β-converting enzyme inhibitory protein，c-FLIP)过度表达，而这2种蛋白可抑制死亡诱导复合体的形成，从而引起LGL的凋亡抵抗。
在所有的T-LGLL患者中，约40%患者的LGL发生STAT3异常磷酸化，从而表达多个抗凋亡基因[15]。有报道称，IL-6和细胞因子信号转导抑制因子(suppressor of cytokine signaling, SOCS)3的表达被抑制，是JAK/STAT信号通路持续激活的主要因素，进一步研究结果显示，IL-6由外周血LGL细胞释放，而通过体外中和IL-6或者用特殊的IL-6抗体中和其受体，可使STAT3磷酸化程度减少[16] 。Andersson等[17]认为，一些体细胞基因突变，如PTPRT基因、BCL11B基因、SLIT2基因和NRP1基因，亦可激活STAT3信号通路，从而诱发T-LGLL。
PI3K是T淋巴细胞细胞内重要的信号转导分子，P13K可被生长因子、细胞因子、激素等细胞外信号激活。P13K活性的增加常与多种癌症相关[18]。Schade等[19]研究结果证实，T-LGLL细胞产生促炎细胞因子：调节正常T细胞表达和分泌活性因子(regulated on activation, normal T expressed and secreted，RANTES)，巨噬细胞炎症蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)1和IL-8，从而激活P13K/AKT信号通路，导致LGL凋亡受阻。该研究还发现，T-LGLL发病依赖于P13K/AKT信号通路活性，若P13K/AKT信号通路活性正常，T-LGLL细胞将发生自发凋亡。
IL-15是IL-2家族成员，其可调节NK和T细胞的扩增和激活。IL-15通过1个异源三聚体受体，激活下游的JAK/STAT和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)信号通路[20]。IL-15的表达异常可诱发免疫性疾病[21]。IL-15通过蛋白酶依赖信号通路，减少凋亡因子Bid的聚集，而IL-15抑制剂或者蛋白酶抑制剂，可以增加LGL内Bid的聚集，因此蛋白酶体抑制剂有望成为T-LGLL的治疗方法之一[22]。PDGF作为T-LGLL存活信号通路里的重要激活因子，其二聚体结构在T-LGLL患者血浆中的水平较健康个体高，进一步研究发现，PDGF主要通过PI3K/AKT和MAPK/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-related kinase，ERK)信号通路，调节LGL的存活[23]。
根据美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南(2016年版)[26]，T-LGLL的实验室检查主要包括：①外周血涂片，LGL的直径约为15～18 μm，细胞核呈肾性或者圆形，细胞质丰富且包含丰富的嗜苯胺蓝颗粒；②LGL的特异性免疫表型检测，采用流式细胞技术(flow cytometry，FCM)检测LGL的免疫表型为CD3＋、CD8＋、CD16＋、CD57＋、CD56－、CD28－、CD45RA＋、CD62L－；③T细胞受体(T cell receptor, TCR)基因克隆性重排检测，采用FCM检测TCR基因重排，用于区分反应性和单克隆性T细胞；④骨髓穿刺及活组织检查，这对于排除其他原因引起的血细胞减少非常重要。
目前，T-LGLL的诊断标准主要根据以下4点：①临床表现，②细胞形态学，③免疫表型，④TCR基因重排[1]。由于健康个体亦可能存在TCR基因重排，反应性淋巴细胞增殖性疾病患者亦可表达NK细胞相关抗原；而活组织检查费用较高且是有创性的检查，而且并不适用于所有T-LGLL患者[26,27]。因此，其他的一些鉴别诊断方法对于区分反应性与单克隆性的T细胞是必需的。Koskela等[15]研究结果显示，77例T-LGLL患者中，约40%(31/77)发生体细胞STAT3基因突变，因此建议将测定STAT3基因突变作为诊断T-LGLL的方法之一。
对于无症状的T-LGLL患者只需要临床随诊，定期复查，但是大部分患者随着疾病的进展，需要及时、有效的治疗[28]。T-LGLL患者接受治疗的指征包括，严重或有临床症状的中性粒细胞减少，有临床症状的贫血或输血依赖，或者合并需要治疗的自身免疫性疾病。对于T-LGLL的治疗，目前尚无统一的治疗标准[29]。该病的一线治疗以免疫抑制剂为主，主要的药物有甲氨蝶呤、环磷酰胺及环孢素等。最近，由美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)组织进行的一项临床试验，首次采用前瞻性的研究方法对免疫抑制剂治疗T-LGLL的疗效进行评价。该试验分为2个阶段，共纳入55例T-LGLL患者；第1阶段，所有患者均每周口服甲氨蝶呤10 mg，并且持续用药4个月；第2阶段，对于用药4个月后临床症状无缓解的患者，继续口服环磷酰胺100 mg/d。该研究结果显示，2个阶段患者的完全应答率分别为38%及64%，提示免疫抑制剂对于T-LGLL的治疗效果肯定；同时该研究还发现，STAT3基因突变和患者对药物的应答相关，研究共登记50例患者的基因，其中有24例患者发生STAT3基因突变，同时观察到存在STAT3基因突变的患者对于免疫抑制剂治疗更易产生应答[30]。但是也有研究结果表明，虽然免疫抑制剂治疗T-LGLL有效，但是其并不能纠正已发生的STAT3基因突变[31]。多项研究结果显示，免疫抑制剂治疗T-LGLL有效，缓解率也很高，但是对于难治性T-LGLL，尚无较好的治疗措施[7]。目前用于治疗难治性T-LGLL的方案中，环磷酰胺、多柔比星、长春新碱联合泼尼松的化疗方案尚达不到预期的疗效；异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)虽然是一个较好的治疗选择，但是患者接受移植后，可能发生移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)等严重并发症，从而影响疗效；自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)亦是一个可供选择的治疗方案，但是尚无大样本临床研究对评估其疗效。Marchand等[32]回顾性分析2004年12月1日至2011年11月30日欧洲骨髓移植协作组(European Cooperative Group for Bone Marrow Transplantation，EBMT)报道的15例行造血干细胞移植(hematopoietic stem cells transplantation，HSCT)的难治性T-LGLL患者，其中5例接受auto-HSCT，10例接受allo-HSCT；移植后8例患者达到完全缓解(complete remission，CR)，2例达到部分缓解，3例疾病进展，1例复发，仅1例患者死亡。研究者据此推测，HSCT对于难治性T-LGLL是一个可供选择的治疗方法。对于难治性T-LGLL合并RA的患者，可予以托法替尼治疗。托法替尼为一种JAK/STAT抑制剂，于2012年被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)推荐用于治疗难治性RA。托法替尼对于合并严重的中性粒细胞缺乏、贫血、有输血依赖或者严重的血小板减少的T-LGLL患者一定疗效。Bilori等[33]对9例难治性T-LGLL的患者采用托法替尼治疗后进行疗效评估，研究结果显示，其中3例患者对托法替尼无应答，6例患者对托法替尼有应答，并且出现中性粒细胞增多及RA症状好转，因此托法替尼有望成为治疗难治性T-LGLL的新药。
Costa等[34]发现，嘌呤类似物如氟达拉滨，对有症状的T-LGLL患者有效，该回顾性研究结果显示，6例T-LGLL患者均接受接受氟达拉滨治疗，其中2例以氟达拉滨作为一线用药，2例为难治性的T-LGLL患者，1例使用甲氨蝶呤后出现肝损伤后开始使用氟达拉滨，1例患者使用甲氨蝶呤出现消化系损伤后开始使用氟达拉滨，所有患者氟达拉滨的给药剂量均为40 mg/(m2·d)，每月使用3～5 d，重复给药6～8个月。在治疗结束后，6例患者均发生血液学应答，即血红蛋白水平>120 g/L，血小板计数>150×109/L，中性粒细胞计数>1.5×109/L，且有5例患者发生分子学应答，即通过PCR基因扩增未检测到克隆性T细胞，随访1年后，所有患者均存活。因此，该研究者认为氟达拉滨可作为T-LGLL临床试验性治疗中的一线用药，且根据NCCN指南(2016年1版)[26]，氟达拉滨对于治疗难治性T-LGLL亦有效。
利妥昔单抗是CD20单克隆抗体，通常用来治疗CD20＋的非霍奇金淋巴瘤和RA。Cornec等[35]采用利妥昔单抗治疗2例T-LGLL合并RA患者的研究结果显示，其中1例患者获得8年的CR，另外1例患者发生中性粒细胞减少，但是中性粒细胞计数很快恢复至正常水平，并且1年后克隆性的T细胞数较治疗前减少，因此该研究者认为利妥昔单抗用于治疗合并有中性粒细胞减少或者RA的T-LGLL患者安全有效，且患者达到CR时间较长。阿仑单抗是CD52单克隆抗体，其为一种有效的治疗骨髓衰竭综合征(bone marrow failure syndrome，BMF)的免疫抑制药物。Dumitriu等[36]报道了自2006年10月1日至2015年3月1日25例T-LGLL患者接受阿仑单抗治疗原发病的情况，其中4例合并有骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)，2例采用阿仑单抗治疗前接受HSCT，19例仅患有T-LGLL；22例接受免疫抑制剂后治疗无效，3例以阿仑单抗作为首次治疗药物。25例患者均静脉注射阿仑单抗10 mg/d×10 d，给药3个月后，在19例仅患有T-LGLL的患者中，14例获得血液学缓解。在该研究结果报道之前，临床上采用阿仑单抗治疗T-LGLL的病例较少，疗效也有待评估。而Kadia等[37]认为，阿仑单抗对于治疗使用免疫抑制剂治疗无效的T-LGLL患者有较好的疗效，有望成为治疗难治性T-LGLL的治疗方法之一。
综上所述，T-LGLL是一种T淋巴细胞异常扩增的疾病，其发病机制主要包括凋亡抵抗和存活信号的持续激活，临床表现主要包括中性粒细胞减少引起的反复感染，红细胞减少和血小板减少，通常还合并有自身免疫性疾病如RA。目前，T-LGLL的一线治疗以免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、环磷酰胺和环孢素为主，而对于难治性T-LGLL，免疫抑制剂治疗通常无效。一些新型药物，如托法替尼、阿伦单抗、氟达拉滨，也可以成为治疗难治性T-LGLL的一种治疗措施，但是目前仍没有统一的治疗标准。
无
