恶性肿瘤已成为危害人类健康的主要疾病之一，近年来，肿瘤的发病率和死亡率不断增高。传统的肿瘤治疗手段包括手术、放射治疗和化学药物治疗，但其总存活率仅为50%左右，因此肿瘤治疗方案的选择正面临着严峻的挑战，寻找更有效的治疗手段已成为临床研究的重点。生物治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。对生物治疗技术包括非特异性免疫治疗、细胞因子治疗、过继性细胞治疗、单克隆抗体治疗和基因治疗在肿瘤治疗中的应用进展作一综述。
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肿瘤生物治疗运用生物技术和生物制剂对从患者体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到患者体内，以此来激发和增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。近年来，医疗科技发展取得了显著成就，明显带动了免疫实验和分子生物等多项技术的进步。生物治疗技术以其独特的安全和高效作用，已在肿瘤综合治疗中起着重要作用，成为继手术、放射治疗（放疗）和化学药物治疗（化疗）之后的第4大肿瘤治疗技术[1,2]。本文对生物治疗技术在肿瘤治疗中的应用进展作一综述。
研究结果显示，部分非特异性免疫刺激剂如左旋咪唑、西咪替丁、卡介苗等对非特异免疫反应具有明显的诱导作用，可促进机体免疫活化，对肿瘤细胞生长起严重的抑制作用，其中，左旋咪唑和卡介苗已获批用于肿瘤治疗[3,4]。
左旋咪唑于1966年开始在临床应用，初始为一种驱虫剂，随着研究的深入，近年来发现其属一种非特异性免疫刺激剂，可在多种疾病治疗中应用。据文献报道，采用左旋咪唑联合放疗的方案治疗乳腺癌患者，相较单纯放疗，可明显延长病程缓解期，且用于肺癌治疗同样取得较佳疗效[5,6]。此外，针对结肠癌的研究结果显示，术后应用左旋咪唑与5-氟尿嘧啶联合方案，效果明显优于安慰剂与5-氟尿嘧啶联用，可使结肠癌的复发率和死亡率显著降低。故1990年，左旋咪唑药物获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于结肠癌患者的临床治疗。将此药与其他抗癌药物联合使用，可有效降低抗癌药物所产生的细胞毒性损害，如机体骨髓抑制等。关于左旋咪唑药物在机体免疫活化方面的分子机制目前仍在研究之中，相信会有更广阔的前景[7,8]。
卡介苗于1921年作为一种预防结核病的药物在临床应用，直至20世纪70年代被用于肿瘤的治疗，属典型且安全的非特异性免疫刺激剂。有文献报道，相较多柔比星瘤内注射34%的完全缓解率，卡介苗瘤内注射的完全缓解率为70%，且5年无进展生存率为37%，明显高于多柔比星（17%）[7]。1990年，卡介苗获美国FDA批准用于浅表膀胱癌的治疗。目前，卡介苗仍为膀胱原位癌的一项初始治疗方案，但其临床抗肿瘤机制仍未阐明，研究多针对其在长期维持治疗中的应用成效。
细胞因子作为临床广泛应用的一种生物反应调节剂，其效果已被证实，为目前肿瘤免疫学研究的重点。将细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF）、白细胞介素-12（interleukin-12, IL-12）、IL-4、FIt3L等基因转入树突状细胞（dendritic cell, DC），可提高初级肿瘤抗原特异性T细胞反应，促进体内抗肿瘤免疫[9]；还可激活宿主对肿瘤的免疫反应，同手术治疗或放、化疗联合应用，使预后明显改善[10,11]。目前，集落刺激因子类、IL类、干扰素类等细胞因子在抗肿瘤研究中最为常用。
GM-CSF免疫调节作用显著，为一种重要的造血生长因子，在促进机体抗肿瘤免疫功能增强方面效果尤为突出。目前，GM-CSF作为一种肿瘤疫苗免疫佐剂，在临床有着广泛的应用。对Ⅱ期黑色素瘤患者术前应用GM-CSF，可明显提高患者的无病生存率和总生存率[12,13]。然而一项针对HLA-2+黑色素瘤手术切除患者的研究结果显示，将GM-CSF与GP-100联用，患者的无病生存率有所提高，但总生存率改善不明显，故有关此因子在肿瘤治疗中的具体成效还需深入研究确定。
过继性细胞治疗是通过将体外呈扩增和活化状态的免疫效应细胞进行回输处理，从而激发机体的肿瘤免疫反应或将机体肿瘤细胞直接杀伤，具有靶向疗效明显、不良反应轻微等优点。目前，过继性细胞治疗已成为肿瘤综合治疗的重要内容。其中，细胞因子诱导的杀伤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞已广泛用于临床并取得了初步疗效。
嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫疗法是近年来迅速发展的抗肿瘤免疫疗法。其原理是经嵌合抗原受体修饰的T细胞能特异性识别靶抗原，并能脱离主要组织相容性复合体的限制，单独执行杀伤靶细胞的功能[18]。但其输注后会并发迟发性细胞因子释放综合征，即多种细胞因子如IL-1、IL-6、干扰素等大量释放入循环系统中，引起恶心、头痛、心动过速、低血压、皮疹、呼吸急促等临床症状，严重者可导致多器官功能衰竭或急性呼吸窘迫综合征[19]。迟发性细胞因子释放综合征常发生于治疗后6~20 d，持续3周左右[20]，其与患者原有疾病、基因多态性和嵌合抗原受体结构有关。
Grimm等在1983年首次报道，在IL-2体外培养中加入外周血单个核细胞，可诱导非特异性杀伤细胞生成，此类细胞可将多种对NK和细胞毒性T淋巴细胞不具敏感性的肿瘤细胞杀伤。Mulé等[21]在1984年选取肾细胞瘤、结肠癌、肺癌等肿瘤患者222例，首次应用LAK与IL-2协同方案治疗，效果显著，其中肿瘤消退>50%的患者26例，转移灶完全消退的患者16例。但随着研究的深入，发现IL-2与LAK联用较IL-2单用效果改善并不明显，故目前LAK使用较少。
细胞因子诱导的杀伤细胞由机体骨髓或血液中分离的单个核细胞与其他多种细胞因子于体外共同培养获得，为NK样T细胞的一种，具有NK特有的非主要组织相容性复合体限制性杀瘤特性与T细胞抗瘤活性，但单一的细胞因子诱导的杀伤细胞应用于临床时，对肿瘤体积缩小的效果较弱，故常作为一种辅助手段，联合放化疗或手术应用[22]。
在生物技术药物研究取得的巨大成就影响下，经基因工程技术或淋巴细胞杂交瘤技术制备的单克隆抗体（单抗）药物已作为检测剂或诊断剂广泛用于医学领域。单抗药物可特异性结合肿瘤相关靶点，通过补体和抗体依赖性细胞毒作用等对肿瘤细胞进行选择性杀伤。近年有文献报道，受体与单抗结合后可通过对细胞信号转导进行有效干预，从而使肿瘤生长受到抑制[28,29]。
利妥昔单抗为人-鼠嵌合型抗体，具有抗CD20单克隆特征，为第1个被美国FDA批准用于较为难治性具低分化特点的临床B细胞淋巴瘤治疗的单抗类型。多项研究结果表明，应用化疗与利妥昔单抗联合对非霍奇金淋巴瘤进行治疗，在成效方面较单用化疗方案更为显著，明显提高了患者的总生存率及无进展生存率[30,31]。
曲妥珠单抗为重组人源化IgG单克隆抗体，能特异性作用于Her-2过度表达的乳腺癌细胞，其在1998年被美国FDA批准用于实体瘤——乳腺癌的治疗，2002年在我国上市。多项研究结果显示，曲妥珠单抗对Her-2阳性乳腺癌患者的治疗效果较为理想，但仍有近50%的患者反应并不明显，且有耐药性产生[32,33]，故对其耐药机制进行探讨，有望改善预后。
阿伦珠单抗由美国FDA于2001年批准用于对氟达拉滨治疗耐受的慢性淋巴细胞白血病患者，是一种具有非结合、人源化特征的单抗类型，以正常与异常淋巴细胞中分布的CD52抗原为作用靶点。阿伦珠单抗在机制方面具有一定的独特性，其对B、T细胞起源的恶性肿瘤的治疗效果较为理想。选取对氟达拉滨耐受的慢性淋巴细胞白血病患者为研究对象，采用阿伦珠单抗治疗，总缓解率可达33%[34,35]。将阿伦珠单抗与化疗或其他药物联用治疗肿瘤，总有效率居较高水平，但有可能引起感染、低血压、呼吸困难、皮疹等并发症，故如何在减少上述不良反应的同时增强临床疗效，还需展开更深入的研究。
西妥昔单抗属抗表皮生长因子受体的一种嵌合型单抗，由美国FDA于2004年批准用于结直肠癌的治疗。西妥昔单抗可与多种肿瘤细胞和机体正常细胞表面存在的表皮生长因子受体特异性结合，并对表皮生长因子与其他配体间所具有的竞争性进行阻断。采用西妥昔单抗与伊立替康药物联合应用的方式，对表皮生长因子受体呈过表达态的临床晚期结肠癌病例治疗，结果显示，相较西妥昔单抗单用，联合应用药物可使有效率提高11%，疾病控制率提高24%，且化疗的不良反应未增加，故此药常用于联合用药，但采取何种方式使用，标准尚未完全明确[36,37]。
贝伐单抗属临床抗血管内皮生长因子的一种具人源化特征的单抗，多通过对血管内皮生长因子进行中和，阻断其与机体内皮细胞受体的结合，从而抑制相关肿瘤血管生成，起到理想的抗肿瘤效果。此药被美国FDA于2004年批准用于转移性结肠癌的治疗，并推荐在其他疾病如胶质母细胞瘤、转移性肺癌、肾癌等中使用。研究人员发现，贝伐单抗的有效性和安全性较高，但单用效果多不佳[38]。对临床收治的转移性结肠癌患者采用贝伐单抗与化疗联合应用，相较化疗可发挥较佳的治疗效果，有效率升高，无进展生存期明显延长。但有学者表示，未发现此药的临床效果。故贝伐单抗与化疗药物联用的增效机制，还需进一步研究确定[39,40]。
Ipilimumab由美国FDA于2011年批准用于临床晚期黑色素瘤的治疗，是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4）的单抗。CTLA-4分布于活化的T细胞表面，B7分子有效结合CTLA-4后，可对信号转导发挥有效抑制作用，使T细胞所特有的免疫反应受到抑制，故将CTLA-4封闭后，活化T细胞可起到理想的抗肿瘤免疫反应作用。将Ipilimumab与肽疫苗或化疗方案进行联合应用，可最大程度地延长黑色素瘤患者的总生存期，但也会在一定程度上使患者自身免疫不良反应发生的风险明显增加，如结肠炎、皮炎等。采用Ipilimumab对黑色素瘤患者进行治疗时，可经T细胞介导的机体抗肿瘤免疫应答而发挥抗肿瘤作用。突破单抗应用的常规理念，有可能成为医学界相关课题的未来研究方向。但因Ipilimumab在一定程度上可使患者出现致病性或较严重的免疫介导的不良反应，故在应用时需谨慎，从而为临床实验提供准确的参考依据[41]。
单抗因靶向性较为鲜明、效果显著而在肿瘤治疗中应用日趋广泛。目前，单抗已获批用于肿瘤治疗，但仍需展开大量的研究以获得最佳的临床疗效。
基因治疗肿瘤的机制是通过应用基因转移技术，将外源基因导入宿主细胞，对肿瘤相关基因的结构与功能缺陷起到有效地纠正和修复，或通过使宿主相应的免疫防御功能增强来起到杀伤肿瘤细胞的效果。此项治疗方案有望将肿瘤彻底治愈。
半数肿瘤的病发、病程进展均与p53基因失活紧密相关，因此对引发生物学行为的p53基因缺陷进行修复，是有效的抗肿瘤治疗方案。有研究结果表明，对24例非小细胞肺癌患者采用顺铂与rAd-p53体内注射的方式联合治疗，病情稳定17例，部分稳定2例，效果较为理想[42]。
T-VEC是一种能表达GM-CSF并具有特异性溶瘤作用的疱疹病毒，其能靶向并裂解肿瘤细胞。目前，T-VEC已完成了黑素瘤的Ⅲ期临床试验，并取得了较好的临床治疗效果[43]。
HSV-tk/GCV基因在生物治疗领域属自杀基因治疗系统，现已用于脑肿瘤的治疗，其在改善预后方面作用显著。在体内外实验中，HSV-tk/GCV系统的应用效果均较理想。为进一步增强其作用，可设计安全性和有效性均更高的基因转运载体，使基因所对应的靶向表达明显提高，并加强与其他方案的联合应用，相信会获得更大的实际应用价值。
将基因检测技术与基因治疗相结合，更有利于开展肿瘤的个性化治疗和精准医疗，推动传统疾病治疗模式的变革[44]。然而目前，肿瘤基因治疗尚处于探索阶段，虽理论相对成熟，但操作还有一定难度，需投入更多的精力，引入更先进的技术和设备，展开更为深入的系列研究，以获取相关成果为人类健康服务。
生物治疗技术为新兴的恶性肿瘤治疗手段，目前已初见成效。其既能增强机体对放化疗的敏感性，还具有防范术后转移和复发的作用，另外，在细胞维持治疗方面也有一定成效，具有广阔的应用前景。临床上应参考循证医学证据，对生物治疗技术展开更为深入的研究，以推动恶性肿瘤的治疗进程，为临床工作的开展提供有力的参考依据，如依据患者实际情况，如年龄、性别、肿瘤类型、病程分级等，有针对性地选择最为适合和安全的治疗方案，确保增强临床效果的同时有效规避不良反应，使预后得到最大程度改善，从而更好地为人类健康服务。
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