慢性消化道出血造成的失血性贫血往往是蓝色橡皮疱样痣综合征对患者生活质量影响最大、甚至危及生命的并发症，治疗十分棘手。传统治疗方法不能减缓疾病整体进展，疗效有限且存在一定局限性。西罗莫司既可有效治疗皮肤软组织的血管畸形，又可良好地控制消化道病灶，从而纠正出血导致的缺铁性贫血，提高生活质量，更能够抑制疾病进展、改善预后，是一种极具前景的新兴治疗药物，日后可能成为蓝色橡皮疱样痣综合征的有效治疗手段之一。
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蓝色橡皮疱样痣综合征(blue rubber bleb nevus syndrome, BRBNS)是一种少见的主要累及皮肤、胃肠道及全身软组织血管发育异常的症候群，以皮肤和消化道呈不规则蓝斑或点状黑痣的静脉畸形伴消化道出血为特征，Gascoyen[1]于1860年首先描述了本病，后由Bean[2]于1958年系统描述并命名，故又称Bean综合征。近年来，西罗莫司被尝试用于BRBNS的治疗，取得较好效果。
BRBNS发病率仅为1∶14 000[3]，迄今国内外报道约300余例。Choi等[4]的研究显示该病男女发病比例接近1∶1，没有明显的性别差异。目前病因尚不明确，多数呈散发性，但也有研究显示与9号染色体基因突变相关[5]。
BRBNS的临床表现主要是皮肤和消化道的多发性血管畸形，这种畸形常在患者出生或年龄较小时即表现出来，病灶可随着年龄的增长变大、增多。除皮肤和消化道外，脑、肝脏、肺和骨骼肌也可能受累[6]。Jin等[7]分析了120例中外个案报道的临床数据，提示93%(112/120)的患者存在皮肤血管畸形，76%(91/120)的患者合并有消化道血管畸形，受累部位还可见于中枢神经系统(16, 13%)、肝脏(13, 11%)以及骨骼肌(11, 9%)。BRBNS常见多器官受累(87%)[7]，患者的临床症状取决于受累的器官及其严重程度。皮肤病灶主要出现在躯干和四肢，通常不引起症状。消化道病灶通常累及全部消化道，且大多数位于小肠，内镜下表现为结节状或息肉状，症状主要为出血及继发的缺铁性贫血，个别患者还可出现肠穿孔、肠扭转、肠套叠等严重并发症。其他诸如脑血管意外、脊髓压迫、慢性咳嗽、血小板减少、凝血功能紊乱、DIC等并发症少见，但亦有个案报道。
BRBNS的诊断主要依据其特征性的皮肤病变，伴或不伴有消化道失血或其他脏器受累[8]。皮肤的血管畸形可见于全身任何部位，并具备以下3种特征：①乳头状或橡皮状的蓝黑色皮下结节，压之可缩小，压力解除后立即恢复；②较大的海绵状病损；③不规则的蓝黑色斑疹或丘疹。对于消化道病灶，内镜检查是十分重要的诊断方法。尤其是胶囊内镜，因其无创、痛苦小，易被患者接受，并可检查全消化道，是非常可靠的辅助检查手段[9]。此外，超声、血管造影、CT及MRI亦可协助检查其他受累脏器[8]。组织学检查提示静脉血管腔扩张，内皮扁平，血管壁由平滑肌细胞构成，平滑肌细胞之间混有大量的弹性纤维层和细胶原纤维，且血管腔内常有血栓形成，同时还可发现动静脉瘘[10]。鉴于通过详细体格检查及消化内镜检查已经可以诊断BRBNS，病理检查并不是必需的[11]。
由于BRBNS的病因不明，目前尚无明确的首选治疗方案，文献报道大多依据个人经验。皮肤病变通常不引起症状，也无需特殊治疗。针对易因外伤导致破裂出血或严重影响外观及生活质量的皮肤病变，可进行干预，包括激光、硬化剂治疗及手术等[12]。消化道病变的治疗取决于病变的范围及严重程度。若消化道出血轻微，可采取铁剂替代治疗或输血。针对出血严重或继发穿孔、肠扭转、肠套叠等并发症的病例，也可采取激光、内镜下硬化治疗及手术切除等方法[13]。Li等[14]认为积极的外科手术是治疗静脉畸形导致的消化道出血最有效的方法，但该研究缺乏针对术后并发症的长期随访，且外科手术并不能减缓疾病的整体进展。目前，对物理方法破坏和手术切除消化道病变的远期疗效尚存在一定争议，我们建议应严格把握以下手术适应证：①消化道病变数量及分布明确；②病变相对局限。对于BRBNS表现出的贫血症状，有文献报道通过类固醇激素、干扰素-α和奥曲肽等药物进行治疗，从而减少出血量和频率。然而，对于大多数病例，间断地使用这些药物会导致疗效下降以及停药后疾病的复发[15,16]。
西罗莫司又称雷帕霉素，是目前唯一一种FDA通过的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂，主要用于治疗肾移植排异反应，近年来将其用于治疗复杂性血管畸形取得了良好的效果[17]。
mTOR是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，作为PT3K/AKT/mTOR信号传导通路中重要的信号分子，在调节细胞的增殖、生长、分化、凋亡、细胞周期调控、能量代谢等方面都起着重要的作用。血管内皮生长因子(VEGF)是淋巴管生成和血管生成的关键调节因子，既可作为PT3K /mTOR通路的上游刺激因子，也可作为下游的效应分子。西罗莫司可通过mTOR通路减少VEGF的合成，并抑制血管内皮细胞对VEGF的反应，从而发挥疗效[18]。这些药理机制构成了西罗莫司治疗血管源性肿瘤及血管畸形的理论基础。
应涵汝等[19]回顾分析了5例传统治疗无效的卡波西样血管内皮瘤及丛状血管瘤病例，每天给予口服西罗莫司0.1 mg/kg治疗，疗程3个月，患儿均出现了明显的瘤体退缩，且停药3个月后均未出现复发，从而证实了西罗莫司治疗血管源性肿瘤的有效性。黄楚珊等[20]报道了1例严重淋巴管畸形患儿，口服西罗莫司治疗，并将血药浓度维持在10～15 ng/ml，治疗2周后病灶即出现缩小趋势，证明西罗莫司对于脉管畸形有较好的疗效。
2012年，Yuksekkaya等[21]首次应用西罗莫司治疗了1例8岁BRBNS患儿，口服低剂量西罗莫司(每日0.05～0.1 mg/kg)并将血药浓度控制在1～5 ng/ml，患儿皮肤病变明显减退、血红蛋白明显升高，但在停药后第4个月出现新的皮肤病变、黑便复发，恢复用药后皮肤病变减退、血便消失、血红蛋白由70 g/L升高至140 g/L，随访23个月疗效稳定且无明显不良反应。随后，世界各地的学者纷纷对西罗莫司在BRBNS领域的治疗展开了大量研究。Akyuz等[22]报道了1例6岁BRBNS患儿，西罗莫司每日用量1.6～2.0 mg/m2，血药浓度5～12 ng/ml，治疗持续17个月，皮肤病变明显减退、血便消失、血红蛋白由61 g/L升至正常范围，停药4个月未见复发。Salloum等[23]回顾了4例2～16岁的BRBNS患儿，口服西罗莫司每次0.8 mg/m2，每日2次，血药浓度10～ 13 ng/ml，治疗18个月后，皮肤病变明显减退、血便消失、血红蛋白升高40～80 g/L，患儿均摆脱输血治疗，随访18～26个月，3例出现黏膜炎、1例合并中性粒细胞减少。Unlusoy Aksu等[24]应用西罗莫司治疗1例11岁BRBNS患儿，0～6个月每日用量为0.1 mg/kg，6～15个月每日用量为0.04 mg/kg、15个月后每日用量为0.02 mg/kg，血药浓度控制在1～ 5 ng/ml，治疗后皮肤病变无明显改善、血红蛋白升高32 g/L并趋于稳定，随访20个月仅出现口腔溃疡。Ozgonenel和Martin[25]应用西罗莫司治疗了1例18岁BRBNS患儿，用量：0～3周每日为1.2 mg/m2，3周后每日为0.6 mg/ m2；血药浓度：0～3周为3.4～5.5 ng/ml，3周后为2.0～3.1 ng/ml，治疗后皮肤病变无明显改善、黑便消失，随访12个月未发现明显不良反应。Ferres-Ramis等[26]报道了1例8岁患儿，每日口服西罗莫司0.05 mg/kg，后调整为每日0.025 mg/kg，治疗后皮肤病变无明显改善、血红蛋白升高且趋于稳定，随访12个月未发现明显不良反应。Gildener-Leapman等[27]报道了1例17个月患儿，口服西罗莫司0.6 mg/d，治疗后皮肤病变得到控制、黑便消失，随访24个月未发现明显不良反应。Warner等[28]报道了1例18岁患儿，口服西罗莫司4 mg/d，治疗后血红蛋白由69 g/L升至正常范围，随访9个月未发现明显不良反应。
目前，西罗莫司应用于BRBNS的相关文献有限，且大多为个案报道，缺乏大宗病例的回顾性分析，但我们仍可以从中总结出：①在BRBNS的治疗方案设计中，西罗莫司的起始剂量可选用每日0.05～0.10 mg/kg；②在治疗过程中适时监测血药浓度，无需达到免疫抑制的治疗标准剂量，即低剂量(血药浓度1～5 ng/ml)的西罗莫司即具有治疗作用，可对BRBNS的血管畸形病变，特别是消化道血管畸形继发的出血产生显著疗效。
霍文[29]对500例文献报道的西罗莫司治疗肾移植排斥反应的病例进行了统计分析，其中468例出现了不良反应，包括高脂血症(38.9%)、感染及发热(13.2%)、肝功能异常(11.5%)、消化道反应(3.0%)、造血系统异常(13.7%)、血压升高(5.6%)以及其他诸如口腔溃疡、蛋白尿、皮疹等不良反应(14.1%)，并提示不良反应的发生与血药浓度相关。对于移植术后抗排斥反应的患者，西罗莫司的血药浓度通常维持在15～20 ng/ml，而在BRBNS治疗中，西罗莫司的血药浓度可维持在1～5 ng/ml，远低于免疫抑制的标准剂量，故鲜有明显不良反应发生，仅个别病例出现黏膜炎及胆固醇升高。
Nadal等[30]总结了83例应用西罗莫司治疗血管源性肿瘤或血管畸形的病例，平均血药浓度5～15 ng/ml，60例病例进行了不良反应分析，66.7%的患者无明显不良反应，其余患者出现的不良反应包括口腔黏膜炎性反应、细菌或病毒感染、头痛及血压升高。另有文献报道，鉴于西罗莫司具有免疫抑制的作用，在应用于血管源性肿瘤或血管畸形患者的同时，可给予磺胺甲恶唑甲氧苄啶或戊烷脒用以预防卡氏肺孢子菌感染[31]。
在治疗BRBNS时，选用小剂量西罗莫司既可达到治疗效果，同时又能更好地减少不良反应的发生。同时，定期监测血药浓度，合理调整用量，可增加西罗莫司应用的有效性及安全性。在治疗过程中，一旦出现不良反应，应积极处理，通常需减少西罗莫司用量甚至停药，并配合各种对症治疗。西罗莫司应用于BRBNS较晚，目前仍缺乏远期疗效及不良反应的长期随访。
慢性消化道出血造成的失血性贫血往往是BRBNS对患者生活质量影响最大、甚至危及生命的并发症，治疗十分棘手，给消化科医生带来了极大困扰。近年来，通过对西罗莫司的应用研究，我们发现其在治疗BRBNS导致的的消化道出血、慢性贫血等方面有着惊人的效果。西罗莫司既可有效治疗皮肤软组织的血管畸形，又可良好地控制消化道病灶，纠正出血导致的缺铁性贫血，更能够抑制疾病进展、改善预后，减缓疾病整体进展，提高生活质量。尽管西罗莫司的临床研究目前还有许多未尽之处，但至少已为我们提供了一条更加合理的治疗思路，不失为一种极具前景的新兴治疗药物。至于西罗莫司的治疗方案应持续多久，远期疗效如何，停药后是否会出现病情反复，与其他治疗方法联合运用是否能够取得更好的疗效，这些问题都有待日后的深入研究来进一步探索。
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