乳腺癌术后上肢淋巴水肿是一种继发于腋窝淋巴结清扫术后的慢性、渐进性疾病。目前主要的治疗方法：保守治疗、手术治疗、生物工程疗法。保守治疗主要适用于淋巴水肿的预防和早期治疗；手术治疗主要分为减容术和促流术；生物工程疗法主要应用组织工程，干细胞、生长因子注射等方法促进自身淋巴管再生。但上述各种方法皆非治愈性疗法，因此，对于乳腺癌术后上肢淋巴水肿的治疗仍需进一步研究。
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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，目前其首选治疗措施是手术治疗。然而，随着乳腺癌患者长期生存率的提高，越来越多的患者正饱受乳腺癌术后并发症的困扰。乳腺癌术后上肢淋巴水肿，又被称为乳腺癌相关淋巴水肿(Breast cancer-related lymphedema, BCRL)，是乳腺癌术后一种常见并发症，在乳腺癌术后幸存者中的发生率约为20%[1]。大部分观点认为，其发病机理可能是乳腺癌手术或放疗过程中，腋窝淋巴通路损伤所引起的淋巴循环障碍。临床表现为患肢外观异常、反复感染、肢体活动受限等，患者生活质量严重下降[2]，目前临床上仍缺乏简便、有效的治疗方法。我们通过回顾国内外文献，对乳腺癌术后上肢淋巴水肿相关治疗的传统方法以及最新进展进行综述，以期对该疾病的预防及治疗提供指导依据。
保守治疗的原理是通过非手术方式增加局部微循环，促进患肢淋巴回流，使组织液进入淋巴管腔，从而减轻水肿。其具有操作简便、创伤小等优点，对预防乳腺癌术后上肢淋巴水肿的形成和治疗轻度淋巴水肿有一定疗效。但保守治疗并非病因治疗，耗时长、病情易反复，甚至可能加重中、重度患者的病情[3]是其主要缺点。
1964年张涤生教授开创了应用烘绑疗法治疗肢体淋巴水肿的先河[4]。所谓烘绑疗法主要包括加热烘疗患肢、弹性材料加压及皮肤护理3个部分。主要作用机理包括改善局部微循环、促进患肢淋巴回流、增强机体细胞免疫功能、提高局部组织蛋白水解酶活性等[5]。
烘绑疗法以往主要用于下肢淋巴水肿的治疗，近年来，亦有学者尝试用于治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿，并取得良好效果[6]。然而，该方法主要用于治疗淋巴水肿所致的丹毒，对水肿本身的效果有限，且其在治疗期间及治疗结束的短时间内，部分患者的水肿肢体由于受热膨胀，会出现短暂变粗的现象，在一定程度上影响疗效评估，并降低患者的满意度[7]。
CDT是目前国际公认的淋巴水肿标准治疗之一，德国学者Foldi最早总结了该方法对淋巴水肿的治疗作用[8,9]。目前，多项随机对照试验研究表明CDT对乳腺癌术后上肢淋巴水肿的治疗效果良好[10,11]，主要表现为患肢上臂围缩小、水肿症状好转、生活质量提高等。然而，美国Fu等[12]对淋巴水肿患者的心理状态进行的系统综述结果表明：由于CDT治疗过程中承受较大的身心压力，相当部分的患者中止了治疗。故患者的依从性是CDT长期治疗过程中的一大挑战。
应用药物治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿的文献报道较多，但结果缺乏一致性。其中的代表药物为苯吡喃酮类，澳大利亚Casley-Smith等[13]研制并使用的Counmarin是该类药物的代表。既往研究表明Counmarin能够增强巨噬细胞活性，促进蛋白水解，然而由于其肝脏毒性、致癌、致突变性[14]，目前已停止使用。
微量元素硒在肢体淋巴水肿中的治疗作用也被广泛研究，其主要作用机理是抗氧化。Micke等[15]报道大部分放疗后上肢淋巴水肿患者在经过亚硒酸钠治疗后上臂围及皮褶指数得到明显改善。然而，较近的循证医学证据表明：因缺少较好的随机对照试验，硒元素在治疗肢体淋巴水肿方面的疗效尚存在不一致性[16]。
手术治疗可去除患肢淤滞的淋巴液和纤维脂肪组织，或人工重建淋巴回流通路，从而恢复淋巴系统功能。故依据目的的不同其术式可分为2类：减少容量手术(减容术)和促进回流手术(促流术)。
Charles于1912年首次报道了应用病变组织切除术治疗肢体淋巴水肿[20]，后经过多种改良，该术式是通过彻底切除水肿皮肤及皮下浅筋膜、深筋膜等组织，同时进行皮片移植封闭缺损，在一定程度上起到改善局部外观的作用。然而，该方法非病因治疗，并不能解决淋巴系统功能障碍的问题，因而达不到根治目的。此外，该术式常引起术后淋巴瘘和创面经久不愈等并发症[21]，目前临床应用较少。
乳腺癌术后上肢淋巴水肿患者由于淋巴液长期积聚于皮下组织，可引发慢性炎性反应，继而刺激皮下组织增生，皮下脂肪结构因变性变得较为致密[22]。脂肪抽吸去除术是应用脂肪抽吸机在吸除患肢皮下变性脂肪组织，同时尽可能吸除部分淋巴水肿组织后，结合弹力衣持续适度加压治疗的一种方法。文献报道应用该方法可以减少肢体体积并维持长期的外形与功能效果。更为重要的是，该方法不会对肢体已存的淋巴系统产生额外损伤[23]。其避免了传统病变组织切除术的一些并发症，且创伤较小、恢复快、不需要切取皮片移植。然而，脂肪抽吸去除术在一定程度上的创伤性可能会暂时加重肢体的淋巴回流负担，长期效果尚需进一步观察[24]。
关于LVA的文献报道首见于20世纪60年代[25]，其主要原理是通过显微手术重建淋巴回流通路，使淤滞的淋巴液直接转流入静脉系统。影响该手术成功的2个主要因素为[26]：①确认并选择有功能的淋巴管。目前多采用肢体远端注射专利蓝染料或吲哚菁绿淋巴显像技术来进行，后者配合红外荧光设备可在术前示踪具有功能的淋巴管；②选择适合的吻合静脉。适于LVA手术的静脉应具备合适的直径、位置以及较小的静脉返流几率等特点，较为粗大的静脉由于存在较大的管腔压力，因此造成的静脉淋巴返流是手术失败的主要原因之一。日本学者Koshima等[27]尝试应用超级显微外科技术，即应用直径小于0.8 mm的静脉、淋巴管，来解决该问题。LVA作为治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿的一种常规术式，其手术效果值得肯定[28]。然而，该术式仍存在以下不足：①需要较高的显微外科技术，基层单位难于开展；②淋巴管相对静脉而言，其管壁更为薄弱，难以维持长时间的通畅[26]。
近年来，随着乳腺癌术后上肢淋巴水肿治疗理念的更新，乳腺癌手术同时应用LVA对上肢淋巴水肿进行预防性手术治疗受到推崇。多篇文献报道应用即刻淋巴管静脉吻合预防上肢淋巴水肿手术取得较好的预防效果，然而目前仍缺少长期大规模临床报道[29]。
法国学者Becker等[30]1991年首先报道了应用血管化腹股沟淋巴结移植于腋窝的方法治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿，随后多篇文献报道了该方法对于治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿的良好效果[31,32]。该手术主要是应用显微外科技术将带有血供的皮瓣中携带的淋巴结移植于腋窝、肘或腕等部位，腹股沟外侧最常用作供区。若患者同期行乳房再造术，传统腹壁下动脉穿支皮瓣或横行腹直肌肌皮瓣可改良为相应淋巴化的皮瓣，以达到同时进行乳房重建和治疗上肢淋巴水肿的目的[33]。对于受区的选择，大部分选择腋窝作为VLNT的受区。然而台湾学者Cheng等[32]认为乳腺癌术后患者腋窝区域往往由于放疗作用而纤维化，手术操作困难，而且选择腋窝受区在淋巴回流过程中需要克服额外"重力作用"，因而他建议将受区选择在肘部或腕部，其中腕部效果更好。VLNT治疗淋巴水肿的机制目前有一种理论[26]：① VLNT可以起到类似"海绵"或"泵"的作用，将淋巴液聚集于淋巴结后通过淋巴结皮瓣本身含有的淋巴静脉通路汇入静脉系统。②淋巴结皮瓣可以刺激淋巴管再生。该理论认为淋巴结皮瓣内含有刺激局部淋巴管生成的因子，新生淋巴管的产生增强了皮瓣受区与淋巴结皮瓣之间的淋巴通路联系，从而起到促进淋巴引流的作用[34]。
近年来随着生物工程技术的发展，研究者通过体外或体内原位构建新生淋巴网络，试图从根本上治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿。依据技术原理的不同，大致可分为：组织工程疗法，干细胞移植疗法及生长因子注射疗法。
由于缺少合适供区以及供区继发淋巴水肿的问题，传统外科淋巴管移植尚非重建淋巴循环通路的理想手段。目前，应用组织工程技术体外构建的血管已成功用于修复动物体内血管缺损[37]，鉴于淋巴管与血管发生和结构的相似性，通过组织工程的方法构建具有生物功能的淋巴管为乳腺癌术后上肢淋巴水肿的治疗提供了新的思路。Dai等[38]较早报道了应用淋巴内皮细胞作为种子细胞，聚羟基乙酸作为支架于体外初步构建了淋巴管，但其结构与体内真实淋巴管还有一定差距。近来，已有构建出具有更好生物力学特性及细胞相容性的淋巴管的报道[39]。然而，目前体外构建的淋巴管尚缺乏动物及临床试验对其缓解淋巴水肿效果的验证，故组织工程淋巴通路的构建仍需要进一步研究加以完善。
干细胞具有多项分化潜能和自我更新能力。近年来，研究发现应用干细胞移植疗法可诱导淋巴管生成，恢复其生理通畅性，从而使得淋巴水肿减轻甚至消除。
BMSCs是一种来源于骨髓的多能干细胞，具有多向分化能力，且容易培养和增殖。侯传强等[40]将BMSCs移植于兔继发性肢体淋巴水肿模型，通过比较实验组与对照组的肢体体积，水肿软组织微淋巴管计数以及VEGF-C mRNA等表达情况，证实BMSCs移植可减小肢体水肿体积，促进淋巴管生成。随后该团队将BMSCs移植应用于15例乳腺癌术后上肢淋巴水肿的患者，并与CDT治疗进行比较，发现该方法在早期的治疗效果等同于CDT治疗，但远期疗效优于后者[41]。孙岩等[42]将BMSCs移植应用于29例淋巴水肿患者，大部分患者亦取得良好效果。然而，目前有关BMSCs治疗乳腺癌术后淋巴水肿的临床病例数仍较少，观察时间短，效果尚不能完全肯定。此外，作为未分化细胞，尚不能排除其分化为其他组织甚至诱发肿瘤样生长的可能性。
与BMSCs相比，ADSCs具有来源广泛，易于获取的优点，因此成为近年来干细胞移植治疗淋巴水肿的研究热点。ADSCs可以分泌多种细胞因子，其中与淋巴管发生密切相关的是血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factors, VEGF)C和D，后者可以通过激活淋巴内皮细胞表面的VEGF受体3(VEGFR-3)来促进淋巴管的生成[43]。Yoshida等[44]应用鼠后肢淋巴水肿模型，将其分为不同浓度ADSCs注射组与无ADSCs注射组，通过观测肢体周径、淋巴流动情况以及淋巴管计数评估注射效果，结果表明ADSCs移植可通过增加淋巴管数目来缓解淋巴水肿。目前，关于ADSCs治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿的临床试验报道较少。Toyserkani等[45]报道了首例接受ADSCs移植治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿的效果，随访4个月后，患者淋巴水肿的症状得到改善，需要接受保守治疗的时间缩短，患肢体积下降。然而，有关ADSCs的治疗效果仍需要多中心、大规模临床试验进一步验证。
随着淋巴管特异性生长因子VEGF-C的发现，许多学者尝试将其应用于淋巴水肿的治疗。Szuba等[46]于2003年将人重组VEGF-C应用于兔耳淋巴水肿模型，发现注射后兔耳有明显淋巴管增生，并可改善淋巴水肿照成的软组织畸形。随后，Cheung[47]和Jin等[48]学者将VEGF-C注射于鼠尾淋巴水肿模型的研究亦取得满意效果。刘振川等[49]将BMSCs与外源性VEGF-C联合注射治疗兔肢体淋巴水肿，通过检测组织中VEGF-C表达、VEGFR－3免疫组化染色及微淋巴管计数后，发现两者联合可以更加有效地改善肢体淋巴水肿。然而，在应用VEGF-C的过程中，有学者发现高浓度的VEGF-C通过与血管内皮细胞表面VEGFR-2的结合会导致血管渗出增加，引发组织水肿的副作用[50]。
尽管关于乳腺癌术后上肢淋巴水肿治疗手段近年来取得了一定进展，但临床治疗上仍缺少简便、创伤小、效果持久的方法。保守治疗原则上仅适用于乳腺癌术后上肢淋巴水肿的预防或早期、轻度淋巴水肿症状的控制，不是根本治疗手段。由于手术创伤大、操作复杂、术后易复发等问题，手术治疗往往是患者的最后之选。近年来，生物工程技术的发展为乳腺癌术后上肢淋巴水肿的治疗提供了新的思路，然而，淋巴水肿患者肢体往往缺乏适合淋巴管再生的微环境，故单纯尝试构建淋巴系统，效果有限。因此淋巴系统以及局部微环境的三维整体构建是将来发展的方向。
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