皮质发育畸形(malformation of cortical development，MCD)是导致儿童智力运动发育障碍和难治性癫痫的重要原因。不论是从胚胎发育过程、基因调控异常或组织结构特征的维度，MCD的分类都非常复杂。现主要根据Barkovich的MCD分类更新版进行介绍，限于篇幅，仅介绍其粗略框架。此框架有助于临床对各种类型MCD的理解，寻找其遗传学病因，并对某些可治疗的MCD伴难治性癫痫选择适当的外科治疗。
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皮质发育畸形(malformation of cortical development，MCD)是一类以先天性大脑皮质发育异常为主的疾病，临床上多数有癫痫发作和不同程度的智力运动发育落后，大部分MCD在高分辨磁共振成像(MRI)及正电子发射成像(PET)等影像学上能发现结构和/或功能异常。MCD的形成常与调控胚胎皮质发育过程的基因突变有关，遗传方式多样。MCD种类繁多，在宏观的影像学和镜下组织病理学方面表现形式多样，且有很多交叉重叠或多种畸形共存，可同时累及皮质下白质及脑干或小脑等神经结构，或构成各种综合征[1]。部分伴药物难治癫痫的MCD可通过外科手术治疗控制癫痫发作，改善发育和认知预后。对MCD进行科学分类有助于梳理和认识这类疾病的产生机制、临床表现特征和治疗预防策略。自Barkovich于1996年提出MCD的分类后，随着分子遗传学、神经影像学等学科的快速发展，对MCD的检测手段和产生机制的研究不断深入，也使得对MCD的分类方案不断升级[2]，而且在这一领域的探讨仍在不断进展中。
目前MCD的分类以胚胎皮质发育过程为主干，以组织学上皮质或灰质的细胞成分和构筑特征为主要依据，同时结合临床和影像学表现及分子遗传学特征进行诊断。由基因突变导致的MCD常具有高度的遗传异质性和表型异质性，多种基因突变可以表现为相似的MCD表型，如LIS1或DCX基因突变均可表现为无脑回畸形；而有时同一类基因突变可以表现为一系列表型不同的MCD谱系，构成一类"基因病"，如DCX突变可表现为从无脑回到皮质下带状灰质异位等不同特征[3,4]。但目前还很难单纯根据基因突变类型对各种MCD进行分类。MCD分类的主要框架见表1。现简要介绍MCD分类的主要框架，更详细完整的细目可参见相关文献。
皮质发育畸形分类的主要框架(Barkovich，2012)[2]
Primary classification scheme of malformation of cortical development(Barkovich，2012)
皮质发育畸形分类的主要框架(Barkovich，2012)[2]
Primary classification scheme of malformation of cortical development(Barkovich，2012)
| Ⅰ.神经元和胶质细胞增殖或凋亡异常引起的畸形(malformations secondary to abnormal neuronal and glial proliferation or apoptosis) | |
| 1.严重先天性小头畸形 | |
| 2.巨脑畸形 | |
| 3.皮质发育不良伴异常细胞增殖但不伴肿瘤 | |
| 4.皮质发育不良伴异常细胞增殖并伴肿瘤 | |
| Ⅱ.神经元移行异常引起的畸形(malformations due to abnormal neuronal migration) | |
| 1.伴神经上皮异常的畸形：脑室周围灰质异位 | |
| 2.广泛性穿越移行异常引起的畸形 | |
| 3.推测由后期局部放射状或切线状穿越移行异常引起的畸形 | |
| 4.移行终止异常和软脑膜限制膜缺陷引起的畸形 | |
| Ⅲ.移行后发育异常引起的畸形(malformations due to abnormal postmigrational development) | |
| 1.PMG或类似PMG的皮质畸形 | |
| 2.继发于先天性代谢异常的皮质发育不良(神经病理学不同于经典PMG) | |
| 3.后期发育障碍引起的局部皮质发育不良(无异形神经元) | |
| 4.移行后发育性小头畸形 | |
注：PMG：多小脑回 PMG：polymicrogyria
指胚胎早期脑室下带神经干细胞和祖细胞在分化增殖阶段发生的异常，主要包括增殖不足导致的先天性小头畸形及因增殖过度引起的各种巨脑症、局部皮质发育不良(FCD)或发育性肿瘤等。
由移行前的增殖不足或细胞程序性凋亡过度所致。患儿出生时头围小于3个标准差，并常伴宫内发育迟缓，身材矮小或不同程度的精神运动发育迟缓。影像学上皮质形态可基本正常或变薄，也可伴其他脑发育异常，如胼胝体发育不良、灰质异位、脑回简单、多小脑回(PMG)、皮质增厚或无脑回、小脑发育不良等。目前已发现数十种与先天性小头畸形相关的基因突变，多数为常染色体隐性遗传或X－连锁遗传。与先天性狭颅症或颅缝早闭不同，由细胞增殖不足引起的严重先天性小头畸形并不能从颅骨松解手术中获益，目前尚无有效的治疗手段。
包括先天性或出生后早期发生的巨脑症，影像学上可见脑回增厚，脑沟加深。组织病理学上脑皮质明显增厚，超过正常3个标准差，但其中无异形神经元，皮质分层结构可以正常，也可伴灰质异位、PMG等畸形。巨脑回－多小脑回综合征最常见于外侧裂周围，一般PMG较巨脑回的范围更广泛。与下面提到的发育不良性巨脑症相比，单纯巨脑症的表型相对较轻，婴儿痉挛等发育性癫痫性脑病较少见，有时智力仅有轻度损伤。
组织学上发育不良的皮质内可见异形神经元，有时可见气球样细胞。
双侧半球广泛异常，多为常染色体隐性遗传，部分在镜下可见软脑膜下胶质神经元异位。
推测为合子后体细胞突变嵌合体。伴异常细胞增殖的MCD在病变部位、范围、皮质厚度、脑回类型、脑室大小及白质受累程度等方面有各种不同，但都具有较强的致痫性，病变范围较大时癫痫起病年龄更早，常有婴儿痉挛等癫痫性脑病，智力运动发育方面严重受损。其中有些可通过早期癫痫外科治疗获益。
通常累及一侧半球，表现为患侧半球体积增大，皮质和/或皮质下白质发育不良，并常伴患侧脑室异常扩大。但HMEG的病变范围可以超过一侧半球，或不足一侧半球(半－半侧巨脑症)，因此现在主张称其为"发育不良性巨脑症"。对侧半球也常有不同程度的发育不良，有时对侧半球体积明显小于其实际年龄，这些均表明致病基因对双侧半球均有影响，只是表现不同。HMEG常合并早发癫痫性脑病，特别是不对称强直痉挛和局灶性发作，早期脑电图(EEG)可表现为患侧半球为主的暴发－抑制，以后可演变为患侧半球持续性放电。HMEG合并难治性癫痫是半球手术的适应证之一，可有效控制癫痫发作，改善神经发育过程。但在对侧半球也有明显异常时，手术效果可能不理想。HMEG也可合并某些神经皮肤综合征，如结节性硬化、神经纤维瘤病Ⅰ型、色素失禁症等。
在国际抗癫痫联盟(ILAE)提出的FCD分类中，FCD分为Ⅰ～Ⅲ型，这3种类型的FCD在发病机制、影像学表现及手术效果等方面有很大不同。其中Ⅱ型包括2个亚型，即Ⅱa(存在异形神经元)和Ⅱb(存在异形神经元和气球样细胞)。FCD Ⅱ型也属于MCD中的增殖异常，发病机制与mTOR通路的细胞异常增殖有关。其在组织学上为发育不良的神经元在局部异常聚集，类似发育不良性MEG所见，但更局限，可以仅累及一个脑回或脑沟，也可涉及脑叶或多脑叶的较大范围。非常局灶的FCD可以仅表现为难治性局灶性癫痫，较大范围的FCD常伴有早期起病的癫痫性脑病和发育落后。在MRI上，FCD Ⅱ型，特别是Ⅱb型，常伴特征性的影像学改变，包括局部皮质增厚、灰白质界线模糊、皮质下白质异常信号等，此外从皮质延伸到脑室表面的线状或漏斗状异常信号，即Transmantle征，是Ⅱb型的一个特征性标志。FCD Ⅱ型具有很强的致痫性，且病变区域很少有正常功能表达，是儿童癫痫外科治疗的主要适应证之一。高分辨MRI成像序列和一定的阅片经验有助于早期发现FCD Ⅱ型病变。
由TSC1或TSC2基因突变引起的遗传性疾病，可累及多个系统或器官，脑内异常皮质结节由神经元和胶质细胞的异常增殖所致。影像学上可见室管膜下结节、多发(少数可单发)的皮质结节，可有钙化，也可有Transmantle征，偶可见室管膜下巨细胞星形胶质细胞瘤(SEGA)。TSC与FCD Ⅱb型在组织病理学上的表现相似，发病机制也均与mTOR通路有关。
也称为发育性肿瘤，指一类发生于胚胎期，生长极为缓慢且很少恶变的肿瘤样异常增殖，常由原始的神经上皮细胞(发育不良性神经上皮瘤，DNET)或相对成熟的神经节胶质细胞(GG)构成。这类肿瘤本身具有很强的致痫性，其周边皮质多有细胞构筑异常(FCD Ⅰ型改变)，也有致痫性。儿童患者肿瘤常见于颞叶，也可见于颞叶以外，临床多表现为药物难治性癫痫。手术治疗时除切除肿瘤组织外，也应扩大切除周边发育不良的皮质。少数发育性肿瘤呈缓慢增生且有恶变的情况，因此多数学者主张对这类病变，即使癫痫发作不频繁也应早期进行手术治疗。
神经元在多种基因的精确调控下，从脑室下带沿放射状胶质细胞骨架向皮质表面移行，在这一过程中发生的畸变称为移行障碍。在这一阶段发生的MCD中，主要表现为各种类型的灰质异位(heterotopia)。灰质异位是指基本正常或不成熟的神经元聚集在异常部位，常伴细胞排列紊乱等构筑异常，但一般不含异形神经元。移行障碍可发生在移行的不同阶段。
脑室旁灰质异位(malformations with neuroependymal abnormalities：periventri－cular heterotopia)由移行起始障碍所致，异位的灰质停留在脑室旁周围而不继续向皮质表面移行。异位的灰质多为结节状，单个或多个聚集在一侧或双侧脑室旁，称为脑室旁结节状灰质异位(PNH)。双侧性PNH多由X－连锁基因突变致病，女性多见。PNH也可仅位于侧脑室前角旁或侧脑室后部的颞枕三角区周围，与PNH相对应的表面皮质也常有发育不良，且二者之间常有纤维联系及功能联系。PNH本身及其表面的异常皮质均有致痫性。少数非结节状的灰质异位呈现为平滑的线状衬于侧脑室表面，需要仔细阅片才能发现。目前对于脑室旁灰质异位所致的难治性癫痫，可在立体定向脑电图(stereotactic EEG，SEEG)引导下对深部的PNH进行热凝或激光损毁治疗，或同时切除表面发育不良的致痫性皮质区。
以前称为无脑回畸形Ⅰ型(lissencephaly，LIS1)或经典无脑回畸形，可表现为放射状或非放射状的神经元穿越障碍。在遗传学上，无脑回畸形是由多种基因突变引起的一系列谱系异常，主要由微管蛋白或Reelin相关基因突变所致。在影像学上，无脑回畸形谱系按严重程度依次分为完全无脑回、接近完全无脑回、无脑回－巨脑回、单纯巨脑回、巨脑回－双皮质、单纯双皮质共6个层级。组织学上经典无脑回的皮质分层为4层，此外也有更严重的3层或2层异常。无脑回畸形可表现为前头部比后头部更严重(a>p)或反之(p>a)，最严重的完全性无脑回多见于男性，而程度最轻的双皮质多见于女性。所有这些特征都与遗传方式和基因突变类型有关。
完全或接近完全无脑回畸形表型严重，可合并脑内幕上或幕下其他畸形，以中线畸形突出，如胼胝体发育不良、小脑蚓部或脑干发育畸形等。临床有严重发育落后和癫痫发作，常为痉挛发作，但间期EEG并不表现为高度失律，而是呈现各种频率和各种分布的异常节律。双皮质(皮质下带状灰质异位)作为无脑回谱系中最轻的一端，外层皮质可以基本正常或轻度异常，皮质下的带状灰质异位具有正常的6层细胞分层。双皮质也可有各种形式的癫痫发作，但很少有婴儿痉挛等癫痫性脑病，有些智力运动发育受损较轻。多数无脑回畸形谱系所致的难治性癫痫由于是双侧广泛异常，难以进行切除性手术治疗，在药物治疗无效时，可以尝试神经调控治疗。
发生机制尚不完全清楚。临床上如伴药物难治性癫痫，可考虑局部病变区及致痫网络的外科切除治疗。这类灰质异位在形态上包括以下几类。
(1)皮质下灰质异位，表现为局部曲线状的穿越型灰质异位，但并非带状灰质异位或皮质卷曲，表面皮质变薄，患侧半球变小，有些伴有胼胝体缺如或基底核异常。
(2)多结节皮质下灰质异位，伴表面皮质变薄，伴或不伴多小脑回。
(3)穿越型柱状灰质异位，从局部皮质表面一直延伸到脑室旁，可伴PNH。
也称鹅卵石样畸形，形成机制主要是糖基化异常引起软脑膜限制膜(pial limiting membrane)缺陷形成异常缝隙，导致神经元移行过度并穿过基膜的缝隙，形成软脑膜下灰质异位。这类疾病较其他MCD更为复杂，常伴有肌肉、心肌等多器官组织的基膜异常，临床可表现为各种类型的先天性肌营养不良。在MRI上，穿过很多细小基膜缝隙堆积在软脑膜下的异位神经元看似多小脑回样畸形，而穿过较大缝隙堆积的异位神经元则形成鹅卵石样畸形。额顶叶鹅卵石样畸形也可由调节脑回皱褶的基因(GPR56)缺陷所致。
移行后发育异常指在基本完成移行过程后出现的皮质构筑异常。这一阶段已处于胚胎后期，除遗传因素的影响外，很多获得性因素也可影响发育中脑的皮质构筑过程，因而病因更为复杂，或尚不确定。
PMG是一个定义非常松散的形态学描述。经典的PMG在皮质表面有很多细小的脑回弯曲折叠，皮质变薄且分层异常，因细微的脑沟壁分子层相互融合而显得脑沟很浅，多小脑回折叠卷曲后在分辨率较低的MRI上看似巨脑回。约6%的PMG伴脑裂畸形，而几乎所有脑裂畸形侧壁的灰质均伴PMG。脑裂畸形可以从皮质表面一直穿越至侧脑室，也可以是位于皮质任何部位的开唇或闭唇样局部脑裂畸形。PMG最常见于一侧或双侧外侧裂周围，特别是外侧裂后部，但也可累及侧裂周围更大范围或其他部位，甚至一侧或双侧半球，但额、枕前后两极及半球内侧面相对较少受累。高场强MRI可发现1.5T MRI难以看到的PMG，但镜下所见的PMG比MRI目测范围更大，且界线不清。儿童外侧裂周围的PMG在EEG上常有睡眠期持续癫痫样放电(ESES)现象，其癫痫的电－临床特征具有某种程度的年龄相关的自限性过程，且外侧裂周围PMG常保留有运动、语言等重要神经功能，因此在外科治疗前需要特别慎重的全面评估。
PMG的病因复杂，有些与基因突变有关，已发现多个与外侧裂PMG相关的基因突变。有些则可能与胚胎晚期的宫内感染(如巨细胞病毒感染)等获得性损伤因素有关。也有些PMG是某些综合征的表型之一。由此PMG可以进一步分为几类：(1)经典PMG伴穿越性脑裂或钙化；(2)局灶性PMG不伴脑裂或钙化；(3)综合征伴PMG，如Adams－Oliver综合征、Aicard综合征等，但其神经病理不同于经典PMG。
多为常染色体隐性遗传，包括某些氧化酶体病、有机酸代谢异常或线粒体病等，与致病基因对脑发育过程的影响有关，其在MRI上类似PMG改变，但在组织病理学上并非经典的PMG。
即FCD Ⅰ型，也包括FCD Ⅲ型主要病变周围皮质的Ⅰ型病理改变。FCD Ⅰ型组织学上表现为皮质分层构筑异常，可有不成熟神经元，但没有异形神经元和气球样细胞。根据皮质细胞的排列构筑，分为Ⅰa(放射状排列异常)、Ⅰb(切线状分层异常)和Ⅰc(混合性异常)。FCD Ⅰ型的MRI多为阴性，镜下病变范围弥漫，界线不清，与FCD Ⅱ型相比，外科手术定位困难，效果较差。FCD Ⅰ型的病因至今仍无定论，一些研究发现，这类皮质构筑异常与胎儿晚期至出生后早期的某些获得性损伤对发育中皮质的影响有关，如宫内感染、皮质层状梗死或惊厥性脑损伤等。至今尚未发现与Ⅰ型FCD形成有直接关系的基因突变。因此近年来一些学者认为Ⅰ型FCD并不属于MCD的范畴，但对于惊厥与皮质构筑异常的因果关系迄今仍无定论。
出生后有轻度小头(头围－3SD)，但随后的生长发育阶段头围更加偏离正常范围(－4SD)，影像学无特征性改变，多有不同程度的智力运动发育落后，目前已发现多种相关致病基因，但仍有些病因不明。目前临床上一般不将这类异常归类在MCD的范畴。
在上述胚胎发育的3个主要阶段发生的MCD具有不同的发病机制、结构特点和临床表现，但各阶段并无截然的界线，而是一个延续的过程。其中早期的增殖异常，特别是伴异形神经元的过度增殖，具有更强的致痫性，病变累及范围越大，癫痫起病年龄越早，在低龄儿童常伴有发育性癫痫性脑病。同时发生在早期上游阶段的增殖异常或中期的移行异常均可能导致后续阶段的异常。如FCD Ⅱb型的增殖异常在之后的移行过程中常形成Transmantle征和皮质下白质内较多异位神经元(灰白质模糊)，并导致后期皮质构筑异常和功能缺陷；又如移行障碍中的PNH或穿越型柱状灰质异位，常伴相应表面皮质的发育不良，或合并PMG、脑裂畸性等多种复合畸形。而在移行过程完成后所发生的经典性多小脑回，虽然也可引起癫痫发作和某些功能缺陷，但程度可以相对较轻，部分患儿预后较好。因此，了解MCD的分类和各型MCD的遗传－影像－临床特征，对于临床正确诊断、合理治疗和遗传咨询都是非常重要的。
