回顾大量NB全基因组关联分析(GWAS)相关文献，总结出与NB发生密切相关的易感基因分为两类，第一类基因改变发生于高危组NB患者中，包括CASC15、BARD1、LMO1、LIN28B和HACE1基因^[17]；第二类基因改变发生于低危组NB患者中，包括DUSP12、DDX、IL31RA以及HSD17B12基因^[18]。其中，LMO1基因是近些年来研究最热的NB易感基因^[19]。Wang等^[20]发现该基因与NB相关的5个重要的SNP为rs4758051、rs10840002、rs110419、rs204938和rs110420。而北京儿童医院明确rs204926与NB的关系最密切^[17]。LMO1基因编码的蛋白为转录因子，通过竞争性结合到具有特定DNA结合区的转录因子上来间接调控转录。以前也有研究表明LMO1参与神经系统发育的监管，以及LMO1启动子能增强中枢神经系统的基因表达^[20]。

众多研究表明，染色体结构和数目改变对NB的预后影响有着明显的差异。Janoueix-Lerosey等^[21]用比较基因组杂交（CGH）技术分析了近500例NB患者,发现完整染色体拷贝数变异的肿瘤有着极好的生存率，相反，具有任何类型的节段性染色体改变的肿瘤患者复发风险较高。最终，其认为在发生节段性染色体改变的NB患者中，4期、年龄、MYCN扩增、1p和11q缺失以及1q获得是不良预后的独立预测因子。

（1）1p缺失1号染色体短臂的部分缺失在30%NB中可观察到，某些缺失与MYCN扩增有关。据报道，伴有MYCN基因扩增的缺失片段往往比无MYCN基因扩增的缺失片段大（伴MYCN扩增的1p中位缺失片段大小为84Mb，不伴MYCN扩增的中位缺失片段大小为46Mb）^[22]。目前发现1p缺失与NB发病或预后相关的基因为位于1p36.31的CAMTA1和位于1p36.2的PIK3CD^[23,24]。

（2）11q缺失11号染色体整个缺失占散发性NB的15%左右，部分缺失占22%左右。11q的缺失在MYCN未扩增的NB中更常见^[22]。Carén等^[25]从165例NB患者的SNP芯片技术检测以及随访调查中发现，伴有11q缺失提示预后不良，甚至等同于MYCN基因扩增，11q缺失涉及到的基因包括CADM1和ATM。CADM1为抑癌基因，其失活导致肿瘤细胞入侵或者转移。ATM基因编码PI3/PI4蛋白家族，为细胞周期检测点激酶，在修复DNA损伤或者稳定基因组方面发挥重要作用。

（3）17q获得目前大量研究已经明确17q获得对NB的影响，而且这种改变在NB中比较常见。其中涉及到的基因有BIRC5、NME1和PPM1D等^[26]。Jeison等^[27]发现染色体11的异位是导致17q获得的原因[der(11)t(11q;17q)]。BIRC5基因为凋亡抑制(IAP)基因家族成员之一，其编码负性调控蛋白，抑制凋亡细胞的死亡。NME1基因为转移抑制基因，可下调参与转移过程的靶向基因。PPM1D基因编码PP2C蛋白家族，是细胞应激反应途径的负调控因子。

（4）9p和3p缺失Carén等^[22]用SNP芯片分析NB样本时发现染色体9p会发生纯合或杂合性缺失，涉及到的基因包括CDKN2A和CDKN2B。还可见到3p的纯合性缺失，涉及到的基因包括RBMS3和LSAMP基因。CDKN2A和CDKN2B基因均位于9p21，是CDK激酶抑制剂，参与细胞周期调控，为抑癌基因。RBMS3基因编码RNA结合蛋白，属于单链c-myc基因结合蛋白家族，这些蛋白的作用是通过与C-MYC蛋白相互作用来调控DNA复制、转录、凋亡以及细胞周期^[28]。

与成人恶性肿瘤相比，儿童恶性肿瘤体细胞突变频率较低^[29]。NB的外显子突变频率仅为每个Mb单位0.2~0.4。突变频率与肿瘤分期密切相关，较低期的NB患儿体细胞突变发生的可能性较小^[30]。除了MYCN基因，ALK基因在体系突变中仍然占主要地位^{[13,30,31,32]}。其次为ATRX基因，占NB体系突变的2.5%左右，但通常发生在高龄NB患儿。其他基因体系突变频率均较低^[13,30,32]。

（1） MYCN基因位于染色体2p24的MYCN基因的扩增已被明确视为NB预后不良因素之一，被纳入国际预后评价指标^[15]。作为NB发生和引起肿瘤细胞治疗抵抗的重要致癌基因，其最主要的作用是缩短细胞周期，促进细胞增殖，抑制细胞分化、凋亡。MYCN扩增（10倍的二倍体基因组的复制或>4倍的与信号相关的2号染色体的复制）在NB的总体发生率大约有22%，而且大多与其他危险因素同时存在^[27]。例如，MYCN基因往往也可伴随其他基因共同扩增，包括MEIS1，DDX1、NBAS和ODC1^[33,34]。进一步研究发现，约1%的NB存在除了MYCN扩增的其他位点的扩增，这些位点集中在染色体19p12，2p25，2p23，21q21，22q11和12q13-14，涉及到的基因有CDK4、CDK6、MDM2、CCND1等^[35]。这些基因的扩增提示我们除了MYCN基因以外，还应关注与NB发生相关的其他扩增基因。最近Pugh等^[13]还发现在无MYCN基因扩增的NB患者中还可发生MYCN突变(p.Phe44Leu)。

（2）ALK基因除了在遗传性NB中ALK基因与NB的关系已得到明确，研究人员发现ALK基因活化体系突变或扩增在散发性NB中也起重要作用。约8%~10%的散发性NB存在ALK的活化体系突变，突变簇集中在外显子23和25（F1174和R1275），即编码酪氨酸激酶受体的区域^[26,33]，而且大量Meta分析还报道F1174L突变与MYCN基因扩增有关^[33,36,37]；ALK基因扩增可伴随MYCN、DDX1和NAG基因的扩增^[26]。还有报道发现并不是所有ALK基因扩增均会导致NB的发生，距离ALK仅有13Mb的MYCN基因如果与ALK同时扩增，则更容易导致散发性NB的发生^[11,38]。

（3）ATRX基因ATRX基因位于染色体Xq13.1-q21.1，参与染色质重排、细胞分化和DNA修复。据Kurihara等^[39]报道ATRX发生的体细胞突变为外显子5~10丢失、错义突变(Q929E和A1690D)及无义突变(E555*)。同时还发现位于染色体6p21.3的另一基因DAXX也与ATRX功能类似，可发生框移突变A470 indel，二者突变均致端粒加长，而端粒加长往往也是肿瘤发生的一个重要机制。ATRX的突变与NB发病年龄密切相关，年龄小于18个月的4期NB患儿中未检出ATRX突变，18个月到12岁之间突变的发生率为17%，而大于12岁发病的患者中这一突变率升高到44%，但诊断年龄与ATRX突变之间的关系及意义还需要进行大量的实验研究^[30,32]。

（4）ARID1A和ARID1B基因位于染色体1p35.3的ARID1A基因和6q25.1的ARID1B基因，它们所编码的蛋白质产物均为SWI/SNF家族成员，作用是通过改变某些基因周围的染色质结构来调控这些基因的表达，所以这两个基因与细胞分化、染色质重塑相关。Sausen等^[31]检测到ARID1A基因可发生体细胞无义、错义、截断突变以及杂合性缺失（LOH），ARID1B基因可发生体细胞杂合性缺失以及点突变，并认为它们的变异可以导致NB患者早期治疗失败以及生存率的降低。另外根据报道，涉及到染色体重塑的其他基因，如组蛋白乙酰化转移酶基因EP300和CREBBP，染色质解旋酶DNA结合基因CHD9^[40]，组蛋白去甲基化酶基因KDM5A和染色质重塑锌指基因IKZF1也均会发生体细胞突变,参与NB的发生^[33]。