侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)是PICU住院患儿常见的感染性疾病。随着广谱抗生素、皮质类固醇等药物的广泛应用以及侵入性操作的增加，IFI呈逐年增多态势^[1]。IFI在临床上常继发于各类感染，早期诊断比较困难，延误抗真菌治疗会影响患儿预后，增加病死率。现回顾分析2013年1月至2017年12月在我院PICU住院的IFI患儿临床资料，总结其临床特点，希望能够对临床医生提供帮助。

IFI是真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引起组织损害、器官功能障碍、炎症反应的疾病^[2]。随着临床上广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂的应用及近年来移植技术、体外生命支持技术的发展，IFI发病率和病死率不断增长。国外数据显示念珠菌感染病死率为39%，曲霉菌感染病死率为49.3%^[7]。国内单中心儿童医院PICU(2007至2009年)报告IFI发生率为16.5/1 000，病死率为20%^[8]。本组IFI发病率为11.2/1 000，病死率为12.24%，与其相比较低，但考虑到本组并未纳入微生物培养阴性的IFI患儿，实际的IFI发病率和病死率可能更高。本组患儿中，呼吸道是IFI最容易发生感染的器官，与其他研究结果相符^[9,10]，原因可能与有创呼吸机使用率较高有关，也有研究认为可能是因为肺循环具有血流量较大、压力和阻力较低的特点，且肺与外界相通有关^[11]。

IFI的早期临床表现不具有特征性，及早识别与诊治较为困难。诊断往往需要综合评估宿主危险因素、治疗相关性因素(侵袭性操作、免疫抑制剂使用史等)、临床特征、微生物学检查四部分。研究发现，全静脉营养、手术史、脓毒症、抗生素的大量使用是发生IFI的重要条件^[5,6]，本研究结果发现，抗生素及糖皮质激素(或免疫抑制剂)的使用，侵袭性操作，住院时间较长，合并感染，基础疾病及输血是发生IFI的独立危险因素，这与其他研究结论相似，其原因可能为患儿正常的生理解剖屏障被破坏，正常的免疫功能被破坏，使定植于正常人体内的真菌产生致病性，从而导致IFI的发生^[12,13]。

相比于院内获得性真菌感染，社区获得性真菌感染患儿的先天性疾病所占比例较高，这可能是因为相对于有多种危险因素的院内获得性真菌感染，基础疾病是社区获得性真菌感染的较为单一的危险因素。而患有先天性疾病的患儿可能由于生理解剖屏障未发育健全，从而使定植于正常人体内的真菌易突破生理解剖屏障产生致病性从而导致IFI的发生。呼吸系统、血液系统类基础疾病较为常见，原因可能是由于血液系统疾病与粒细胞缺乏之间关系密切，呼吸系统与环境、基础疾病、侵入性操作等多种因素相关^[3,4]，因此导致这些患儿免疫功能及生理屏障破坏较为严重，使其易患IFI。

本组大多数IFI患儿(45/49)诊断时血常规白细胞数正常或者轻中度升高(<20×10⁹/L)，中性粒细胞分布无明显特点，这与相关研究的结论相似^[14,15]，原因可能由于药物使用种类较多，时间较长，基础疾病差异较大，合并感染病原种类较为复杂等^[16]，因此临床表现、白细胞分布及中性粒细胞分布无明显特征。但本组患儿超敏C反应蛋白10～50 mg/L共28例，占57.14%，PCT<0.5 ng/ml共31例，占63.27%，表明较高的CRP和较低的PCT对提示IFI可能具有一定意义^[17,18]。原因可能是由于真菌感染释放类型和强度有别于革兰阴性杆菌或革兰阳性菌所诱发的细胞因子以及其他促炎性细胞因子^[19,20,21]。另外G试验也可作为早期诊断IFI的重要方法，但有研究认为G试验结果与真菌含量有关，其灵敏度及特异度低于成人，在儿科中的应用有待商议^[22]。本组患儿G试验阳性率仅为35.14%，提示G试验诊断儿童IFI的价值有限。

研究显示，念珠菌是PICU中IFI患儿主要的病原，其中白色念珠菌占50%以上。但近年来近平滑念珠菌、热带念珠菌的感染率有所增加^[18]。本研究显示我院PICU近5年来感染率排前3位的真菌为白色假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌，与国内其他PICU调查类似^[8]。与我院2007至2009年进行的真菌感染调查分析比较，真菌感染的例数增加，但仍以白色念珠菌为主，近平滑念珠菌明显增多^[23]。

本组药敏显示，除产朊假丝酵母菌、酿酒酵母菌、葡萄牙假丝酵母菌各1例对伊曲康唑不敏感外，其他菌株对两性霉素B/脂质体、三唑类、棘白菌素类抗真菌药物均敏感。尽管耐药率不高，但患儿病死率为12.24%。抗真菌药物联合用药比例占46.94%，是否合理值得商榷。本组患儿中，尽管联合用药组患儿标本培养平均转阴时间长，但比单一用药组患儿病死率降低，分析其原因，一是联合用药组患儿中部分患儿在联合用药前单用一种抗真菌药物干预，效果不好之后改联合用药，延长了转阴时间，也统计到联合用药组中；另外可能是与联合用药组患儿病情本身相对复杂危重，导致转阴时间延长有关。Martín-Peña等^[24]研究结果显示，对于严重或难治性IFI，联合用药可取得良好疗效，这可能与药物之间的协同作用有关。也有研究认为，联合用药不仅可在早期预防治疗时扩大菌群覆盖，而且可尽快控制临床症状^[25]。但联合用药的患儿选择、联合用药方式等细节还有待于进一步临床研究。

综上所述，PICU患儿IFI并不少见，病情重，容易发生MODS，病死率高。病原菌以念珠菌为主，呼吸道是最常见的感染部位，常合并其他病原菌感染。在临床工作中，特别是对于住院时间长，存在基础疾病、近期内输血、使用抗生素/糖皮质激素/免疫抑制剂、有侵袭性操作等IFI发病危险因素的患儿，应提高警惕，及早识别IFI并经验性使用抗真菌药物，并做好支持治疗，有助于提高救治成功率。有益于IFI临床启动早期经验性治疗的诊断方法仍是未来继续探索的方向。