近年来，介孔硅纳米粒子（MSNs）因其独特的优良性能而被广泛应用于构建各种智能型药物递送系统。这种基于介孔硅纳米粒子的各种刺激响应型药物递送系统能有效负载抗癌药物，并将其靶向运输到肿瘤部位且内化进入肿瘤细胞，然后在特异性刺激信号的作用下响应性释放抗癌药物。这种将抗癌药物特异性递送至靶位点的方式，不仅能极大程度上发挥药物疗效，还能有效降低抗癌药物对健康组织器官的毒副作用，从而提高抗癌药物在肿瘤治疗中的优势。对多种刺激响应型介孔硅纳米药物递送系统在肿瘤治疗中的应用及发展作一综述。
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癌症是威胁人类生命与健康的重要因素，近十年来全世界癌症的发病率呈现持续增长的态势[1]。目前，癌症的治疗手段主要有手术治疗、化学药物治疗、放射治疗和免疫治疗[2]。其中，化学药物治疗是非手术治疗癌症的重要手段[3]，但大部分抗癌药物存在溶解性差、血液中保留时间短、靶向能力差、对肿瘤组织和细胞缺乏选择性杀灭作用，常规治疗剂量可对正常组织器官产生严重毒副作用，导致患者不能耐受等问题[4]。因此，改善药物的溶解性、延长药物在血液中保留时间、提高药物在肿瘤部位的蓄积、降低不良反应等在癌症治疗方面尤为重要[5]。各种智能型纳米药物递送系统是极具潜力的肿瘤治疗途径，这些系统可有效负载、靶向递送及响应性释放抗癌药物[6,7]。
随着纳米技术的快速发展，纳米材料在生物医学领域发挥着越来越重要的作用，如用作药物递送载体、疾病诊断探针以及组织工程修复材料等[8,9,10]。目前，许多基于有机纳米载体的药物递送系统已经发展到临床应用阶段，它们可以大幅提高抗癌药物的生物利用度[11]。然而，有机纳米载体自身的不稳定性及低载药率极大地限制了其在临床中的应用[12]。相比之下，无机纳米粒子因具有高热/化学稳定性及在生理条件下不易被降解的特性而受到研究人员的广泛关注。其中，介孔硅纳米粒子（mesoporous silica nanoparticles，MSNs）因其独特的优良性质，包括无毒、比表面积高、孔体积大、纳米粒子尺寸及介孔孔径均一可调、表面易进行功能化修饰、具有良好的生物相容性、热稳定性高、能够有效负载药物等时性而被广泛应用于构建智能型药物递送系统[13,14]。基于介孔硅纳米粒子的抗癌药物递送系统在体内需跨越多个生物屏障才能到达靶细胞发挥治疗作用（图1）。因此设计刺激响应型的介孔硅纳米药物递送系统已成为新的研究热点，外源性刺激如温度、光、磁、超声等，内源性刺激如pH、还原性、酶、ATP等可用作调节纳米阀的开关（图2），从而构建相应智能刺激响应型介孔硅纳米药物递送系统。
在介孔硅表面使用温敏性材料修饰，通过温度变化引发温敏性材料结构转变来调控介孔硅孔道的开闭，从而实现抗癌药在肿瘤组织部位的特异性释放。聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）是常见的温敏性材料，具有较低的临界溶解温度（32 ℃）。Chen等[15]设计了基于MSNs与PNIPAM的温度刺激响应型药物递送系统。PNIPAM聚合物层在室温25 ℃时会在MSNs的外表面上水合并膨胀，从而封堵住MSNs的孔道；而在生理温度37 ℃时，由于超过其临界溶解温度，PNIPAM聚合物层将水分子排出并塌陷，从而暴露出储存抗癌药物的孔道并释放出药物。
在特定波长光的照射下，光敏性材料会发生构象改变，这是光刺激响应型药物递送系统设计的基础。目前，偶氮苯和香豆素衍生物是常用的光敏分子[16]。Mal等[17]首次设计了紫外线诱导的可逆的药物递送系统。将香豆素衍生物连接到MSNs的硅烷醇基团上，在大于310 nm的紫外光波长下照射时，香豆素发生光二聚反应形成环丁烷二聚体环，阻碍药物扩散。而当系统被波长为250 nm的紫外光照射时，环丁烷环消失而产生新的香豆素单体，包载的药物分子得以释放。
可使用近红外光代替紫外可见光，因为前者具有更好的组织穿透效果、更低的散射特性和更小的组织损害。Chen等[18]制备了一种与透明质酸和金纳米粒共轭的MSNs药物递送系统，其中透明质酸是经偶氮苯和α-环糊精功能化的，该药物递送系统利用偶氮苯和α-环糊精的热响应性原理和金纳米粒的光热性质，在近红外光照射下原位自组装成水凝胶，从而将载有阿霉素的MSNs封闭于水凝胶网络中。当该药物递送系统到达肿瘤部位时，由于肿瘤组织周围透明质酸酶浓度上调，将水凝胶网络中的透明质酸降解，从而释放MSNs，MSNs中的阿霉素被肿瘤细胞摄取并递送到细胞核，进而达到抗肿瘤的效果。
磁刺激响应型MSNs药物递送系统不仅可通过被动靶向在肿瘤部位富集，还可在外部磁场的作用下将药物靶向递送到特定位置，并控制药物的释放，在提高药效的同时也降低了抗癌药对健康组织器官的毒副作用。此外，由于磁场具有比光更好的组织穿透性，使得其作为控制药物释放的外部刺激具有极大优势。Thomas等[19]制备了包载阿霉素的磁芯MSNs，将吸收有该MSNs的乳腺癌细胞暴露于37.4 kA·m-1和500 kHz的磁场中，5 min后阿霉素就释放，并观察到乳腺癌细胞死亡。可热降解的聚合物常被用作氧化铁芯MSNs的壳。这种聚合物可用偶氮键官能化的聚乙二醇制成，偶氮键会随着温度的升高而破裂[20]。另外，除使用氧化铁作为核心，也可用磁性纳米粒子封堵住介孔硅的孔道来防止药物的释放[21]。
正常组织和血液的pH为7.4，而肿瘤组织由于缺氧导致糖酵解速率和二氧化碳浓度都偏高，从而呈现出偏酸性微环境（pH 6.0~7.0），而细胞内涵体（pH 5.5）、溶酶体（pH<5.5）等细胞器中呈现出更强的酸性[24]。由此可设计出基于MSNs的pH刺激响应型药物递送系统靶向控制释放抗癌药。pH敏感键，如肼键、腙键[25]、亚胺键、缩醛键等可在酸性条件下断裂，从而为设计用于癌症治疗的pH刺激响应型药物递送系统提供了条件。Lee等[26]将阿霉素通过腙键结合于MSNs孔道的内壁，在生理条件下稳定，到达肿瘤细胞后，在酸性条件下腙键断裂而释放阿霉素，从而实现药物选择性高效杀伤肿瘤细胞。
聚电解质是pH刺激响应型药物递送系统中常用的阻断物质。Feng等[27]利用多层聚电解质构建了一种基于MSNs的pH刺激响应型药物递送系统。将聚烯丙胺盐酸盐和聚苯乙烯磺酸盐涂覆到MSNs的表面，然后将阿霉素加载到制备的聚电解质多层膜-MSNs的孔道中。实验结果表明该MSNs递药系统在酸性条件下（pH 5.2）比在中性条件下（pH 7.4）具有更高的药物释放速率。
酸可降解材料也可用于pH刺激响应型药物递送系统控制药物释放。Rim等[28]利用可吸收磷酸钙作为MSNs的纳米阀。在酸性条件下，磷酸钙溶解，使得孔道内被封闭的药物得以释放。
此外，超分子也常被用于开发pH刺激响应型药物递送系统。Li等[29]构建了一种β-环糊精和N-甲基苯并咪唑的pH刺激响应型药物递送系统。纳米阀在pH值为7时保持关闭，无药物泄漏；当pH降低至5时，检测到药物快速释放。当载药的MSNs被人急性单核细胞白血病细胞THP-1和人口腔上皮癌细胞KB-31细胞内化时，溶酶体中的低pH引发了纳米阀的分解，并观察到药物释放。
据研究结果显示，肿瘤细胞中存在的还原剂如谷胱甘肽（GSH）的浓度大约是正常细胞的3倍[30]。基于此，设计出了还原刺激响应型药物递送系统，用于抗癌药的靶向递送和释放。在GSH的存在下，二硫键（S—S）极易被切割，使得二硫键成为还原刺激响应型递送系统的必要位点。Gong等[31]合成了通过二硫键连接聚乙二醇（PEG）官能化的还原刺激敏感型MSNs。实验结果表明，随着GSH浓度的增加，药物释放显著加快。Zhang等[32]通过二硫化物将β-环糊精或金刚烷接枝到MSNs的孔道，载药后的MSNs递送系统内化后从内体逃逸扩散到癌细胞的细胞质中，细胞质中高浓度的GSH通过切割二硫键而除去β-环糊精或金刚烷，使得药物从载体中释放[33]。另外，胶原蛋白[34]、细胞色素c[35]、肽[3]、透明质酸[36]和肝素[37]等一些生物大分子也可通过二硫化物共价连接到MSNs表面控制药物释放。
在癌症或炎症等病理条件下特定酶的表达会失调，这使得以酶介导药物靶向和释放成为可能[38]。作为肿瘤微环境中重要的生理变化之一，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）尤其是MMP2和MMP9在几乎所有类型的癌细胞中均过表达。van Rijt等[39]设计了可用MMP9特异性切割的抗生物素蛋白封闭的MSNs，其在高表达MMP9的肺肿瘤细胞实现抗癌药的可控释放。
组织蛋白酶B是另一种广泛用于酶刺激响应型药物递送系统的蛋白酶，在各种类型的肿瘤中均过表达，能够特异性水解Gly-Phe-Leu-Gly（GFLG）序列[40]。Cheng等[41]设计了基于MSNs的组织蛋白酶B刺激响应型药物递送系统。使用由烷氧基硅烷系链和α-环糊精形成的经典轮烷结构作为MSNs的纳米阀，并用多功能肽（具有肿瘤靶向、膜穿透和组织蛋白酶B响应的功能）进一步修饰。该药物递送系统能够特异性靶向至HeLa宫颈癌细胞，该细胞内体和溶酶体中过表达的组织蛋白酶B特异性水解GFLG序列，打开纳米阀。
ATP作为重要的生物分子之一，是一种多功能核苷酸，可为各种细胞功能提供能量。ATP在细胞内具有非常高的浓度（1~10 mmol/L），远高于细胞外浓度（<5 μmol/L）[42]。这种明显的ATP浓度梯度是设计ATP引发的细胞内药物递送系统的前提。然而，现有的ATP刺激响应型抗癌药物递送系统通常受复杂的制剂设计和相对低的载药量限制[43,44]。更有实验结果表明，上调的ATP水平与许多病理过程相关，如化学抗性、不受控制的肿瘤生长和神经元中的突触传递[45]，这使其成为区别癌细胞与正常细胞的重要标志。Zhu等[46]设计了基于ATP适体靶相互作用的ATP刺激响应型MSNs药物递送系统。MSNs的孔道被ATP适体改性的Au纳米粒子覆盖，在ATP分子存在的情况下，发生竞争置换反应，Au纳米粒子从MSNs上脱下，药物被释放。
作为一种新型的无机纳米载体，MSNs能够通过表面功能化修饰，实现抗癌药物在体内长循环、靶向递送及智能可控。本文介绍了MSNs作为药物递送载体的多种刺激响应类型，包括pH、还原型、温度、光、磁、超声等。其中内源性刺激因素在体内差别很小，使得内源性刺激响应型药物递送系统在实际应用中受到极大限制。而外源性刺激（温度、光、磁、超声等）的远程可控性使其具有更为广阔的应用前景。但在实际应用中，实施外源性刺激的时空位置难以精确定位，需进一步引入指示定位功能的部件，这使得载体的设计更为复杂。尽管介孔硅纳米粒子用于临床仍需研究人员不懈的努力，但基于MSNs的药物递送系统在生物成像、疾病诊断和治疗等生物医学应用中显示出巨大的应用前景，为高精度和个性化治疗提供了更多的思路。
所有作者均声明不存在利益冲突
