CD147是广泛存在于细胞膜表面的一种跨膜糖蛋白，隶属于免疫球蛋白超家族，通过与多种因子结合，广泛参与体内正常的生理代谢和疾病的病理生理过程。最新研究发现，CD147分子在多种心血管疾病如动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、扩张型心肌病中均发挥重要作用，其涉及到的信号通路可促进多种心血管疾病的发生发展，而抑制相关信号通路的表达可以改善症状，发挥心血管保护功能，由此可见，CD147可能成为心血管疾病潜在的治疗靶点。
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CD147分子是一种广泛存在于细胞膜表面的跨膜糖蛋白，隶属于免疫球蛋白超家族[1]，最早被发现于肿瘤细胞的表面，被称为肿瘤细胞胶原酶激活因子[2]，因其可以诱导细胞外基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）产生，故又名为EMMPRIN[1]，在人体中CD147还被称为basigin[3]。最初研究发现，CD147与肿瘤的侵袭和转移相关，随着对CD147分子研究的逐渐加深，发现CD147具有激活炎症细胞促进细胞因子释放的作用，还可以介导炎症相关细胞的浸润甚至控制细胞的能量代谢[4]，在人类诸多疾病的病理生理过程中均发挥重要作用。近年来研究表明，CD147还直接参与了多种心血管疾病的发生发展过程，本文就CD147分子在心血管领域的研究展开综述。
CD147属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，未经糖基化修饰的CD147分子量约为27 kDa[5]，广泛表达于多种细胞表面，如淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞和肿瘤细胞等。编码CD147的基因定位于19P13.3[6]，其编码区编码269个氨基酸，包括一个由21个氨基酸组成的信号肽、一个由185个氨基酸组成的胞外区、一个由24个氨基酸组成的跨膜区和一个由39个氨基酸组成的胞质尾区，胞外区具有两条典型的IgSF结构域[1,3]。CD147的转录后修饰主要是N端的糖基化，低度糖基化的CD147分子量约32kDa，高度糖基化时分子量可达45~65 kDa。根据糖基化的程度不同，CD147的生物学活性也有所差异，糖基化程度越高，诱导MMP合成的能力也越强[5]。
目前研究发现，可以与CD147结合的配体有亲环蛋白（cyclophilins，CyPs）、小窝蛋白、单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporters，MCT）、葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter1，GLUT1））、CD44、CD43、CD98、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、整合素、S100A9、载脂蛋白D等[7]。其中亲环蛋白A（cyclophilin A，CyPA）作为CD147最重要的配体，在细胞外与CD147结合时可以促进炎症的发生[8]。
CD147分子最重要的功能是诱导MMP的产生。MMP是一类具有Zn2+依懒性的酶家族，参与细胞外基质如胶原和弹性蛋白的降解，同时还可以影响内皮细胞的功能和血管平滑肌细胞的迁移、增殖，在血管生成、胚胎发生和损伤修复中发挥重要作用[9]，而金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMP）是MMP活性的特异性抑制剂，在正常的组织中维持着TIMP-MMP的动态平衡。CD147分子通过与其种类繁多的配体的相互作用，广泛参与人体正常生理过程，如精子生成、受精过程、神经网络的形成和视网膜的发育等[10]。CD147基因全部敲除的小鼠在胚胎着床之前就几乎全部死亡[11]，说明CD147分子在生命活动中的必要性。CD147分子可以激活淋巴细胞和血小板，增强核因子κB（NF-κB）介导的炎症反应，促进淋巴细胞转运，介导炎症细胞的浸润，在人体诸多疾病的病理生理过程中发挥着关键作用，如肿瘤的转移、类风湿关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化等[10]。
动脉粥样硬化是冠心病的发病基础，其中受累动脉血管内膜受损，引发炎症反应，血小板激活、脂质沉积，形成斑块，造成血管管腔狭窄。CD147及其配体参与了这一过程。炎症反应阶段，CyPA被单核细胞和巨噬细胞分泌到细胞外，通过和受体CD147结合发挥其趋化作用，可以诱导更多的单核细胞聚集在粥样硬化斑块处，分泌多种细胞因子，如白介素-8（interleukin-8，IL-8）、单核细胞趋化蛋白（monocyte chemo-attractant protein-1，MCP-1）等，促进斑块的发展[4]。
CD147还与斑块破裂和急性心肌损伤密切相关。研究发现，氧化型低密度脂蛋白（oxidatively modified low density lipoprotein，ox-LDL）可以诱导血小板中的CD147表达增加，从而导致MMP合成增多，MMP通过降解细胞外的基质成分，使粥样硬化斑块的纤维帽变薄，增加了斑块的不稳定性，导致斑块破裂，诱发心脑血管急性事件[12]。一方面，在心肌梗死时，梗死区域缺血缺氧心肌组织主要进行无氧酵解，产生乳酸，乳酸的转运需要单羧酸转运蛋白MCT1和MCT4的参与。MCT1和MCT4在缺氧应激下表达上调，通过和CD147结合可以加快缺氧心肌组织乳酸的转运，对缺血缺氧心肌产生保护作用[13]。另一方面，心肌缺血缺氧条件下，CyPA与CD147的表达也会上调，会诱导中性粒细胞和单核细胞的聚集，加重炎症反应，心肌缺血再灌注损伤，增加梗死面积。研究发现，中断CD147-CyPA信号通路可以抑制心肌细胞凋亡，明显缩小梗死面积，保留更多心功能[14]，同时针对心肌梗死后患者生存状况的研究也发现血清CyPA浓度较低的患者左心室功能恢复较好[15]，这说明CD147通过CyPA信号通路对受损心肌发挥不良作用。
此外，有研究发现，一氧化氮（nitric oxide，NO）作为细胞内信号分子，在缺血再灌注小鼠模型中可以抑制CD147分子的糖基化，低糖基化的CD147与小窝蛋白-3形成复合体，诱导MMPs产生的能力降低，从而阻止细胞外基质的降解，对心脏产生保护作用[16]。由此推测硝酸酯类药物在释放NO扩张冠状动脉的同时可能还会通过抑制CD147分子糖基化这一途径对抗心肌缺血再灌注损伤。
心脏重构是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）发生和发展的主要病理生理机制，表现为左心室肥厚，心腔扩张，心室顺应性降低以及进行性心功能水平降低。
最新研究发现，CD147+/-的慢性心力衰竭模型小鼠与CD147+/+的对照组小鼠相比，CD147半敲除的实验组小鼠的心脏重量和间质纤维化程度明显低于对照组，心功能和长期存活率均高于对照组，表明CD147在心力衰竭的病理生理过程中发挥着至关重要的作用[17]。敲低CD147的表达可以逆转IL-18介导的心肌梗死后左室重构、改善心功能，而这一作用很可能是通过抑制了MMP-9的表达来实现的[18]。在大鼠心肌细胞的体外实验中发现，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）诱导的细胞肥厚有CyPA-CD147信号通路的参与，而褪黑素可以阻断CyPA-CD147信号通路，并且可以通过其独特的抗氧化作用降低活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，对心肌细胞产生保护作用[19]。淫羊藿苷是中药淫羊藿的提取物，过去发现淫羊藿苷对缺血心肌具有保护作用并且可以减弱心肌梗死后心室重构，最新的研究证明抑制CD147-MMP9信号通路是淫羊藿苷发挥作用的主要途径[20]。
对CD147分子的基因分析发现，CD147基因rs8259位点具有一对A/T等位基因，其单核苷酸多态性与血清CD147mRNA的表达水平相关，在中国人群中的研究发现，T等位基因与急性冠脉综合征和CHF的风险呈负相关，T等位基因的携带者的心力衰竭风险（血压、总胆固醇、甘油三酯等）低于A等位基因的携带者、急性冠脉综合征的易感性也低于A等位基因的携带者，提示T等位基因可能对心血管具有保护作用[21,22]。
研究发现，在肌钙蛋白I诱导的自身免疫性心肌炎小鼠模型中，应用CyPA的特异性胞外抑制剂MM284可以降低CyPA-CD147信号通路表达，显著减少T细胞和巨噬细胞的活化聚集，降低MMP-9的表达水平，心肌的损伤和纤维化有显著改善，但是MM284能否在人体内发挥相同的作用仍然有待进一步研究[23]。
此外，在扩张型心肌病的动物模型和患者中均发现CD147分子的表达上调，心肌酶谱测定发现MMP活性增加两倍以上，MMP-TIMP平衡失调，这导致了心肌细胞外胶原和弹力蛋白等基质成分分解增加，造成了心腔的扩张，MMP活性的调控可能会成为治疗扩张型心肌病的新靶点[24,25]。在糖尿病心肌病的大鼠模型中，CD147分子的表达和糖基化程度显著提高，MMP-2和MMP-9的活性增加。研究发现乳腺癌常用药物他莫昔芬可以抑制糖尿病心肌病的CD147分子的高糖基化和过表达，降低MMP-2和MMP-9的活性，抑制心肌病理性重构，对糖尿病心肌具有保护作用[26]。Tako-Tsubo心肌病是一种由强应激源导致的急性心力衰竭综合征，与急性心肌梗死表现高度相似，非介入性手段难以诊断，最新的研究发现Tako-Tsubo心肌病患者TIMP-1表达显著增加，MMP-8/TIMP-1比率下降，细胞外基质的纤维化堆积可能导致了Tako-Tsubo心肌病患者的左室功能减低，血清TIMP-1水平升高可以帮助区分Tako-Tsubo心肌病和急性冠脉综合征[27]。
肾脏疾病常常会导致继发性高血压的发生，急性肾损伤时，炎症刺激使中性粒细胞表面的CD147分子与E选择素结合，可以介导中性粒细胞的大量募集，随后的慢性肾脏病阶段CD147分子、MMP和TGF-β通过产生透明质酸影响肾脏纤维化的进程[28]，当肾单位的丢失到达无法代偿的阶段，便会出现离子平衡紊乱和体液的潴留，导致继发性高血压。肾血管性高血压大鼠模型中发现，随着大鼠血压的升高，血清CyPA的水平和左室组织CD147的表达均显著提高，CyPA-CD147-ERK1/2-cyclin D2信号通路表达上调与血压的升高具有时间上的一致性[29]。另外有研究发现，未经治疗的男性原发性高血压患者的血清CyPA浓度与血压成正相关，CyPA-CD147信号通路很可能参与了原发性高血压的发生和发展，而其具体分子机制仍需进一步研究明确[30]。
血管重构是高血压疾病显著的病变特征，也是高血压引起各器官功能和结构异常的重要原因，CD147通过诱导MMP合成，特异性分解血管平滑肌细胞外的基质成分，影响血管构型，参与血管重构的发生。最近研究发现，辛伐他汀可以下调ROCK-2介导的CyPA分泌和CD147-ERK1/2-cyclin信号通路的表达，减弱大鼠的胸主动脉重构，而其在人体内是否能发挥对抗血管重构作用还有待临床试验证实[31]。
CD147分子是一把双刃剑，其涉及到的信号通路十分复杂，目前尚未被完全阐明，并且不同信号通路可能会对心血管系统产生不同的影响。当前的研究表明，抑制CyPA-CD147轴可以有效抑制炎症反应，减弱心肌梗死后心室重构，改善心功能等，但与此同时抑制CD147的功能是否会带来严重的副作用还有待研究。令人鼓舞的是抗CD147单克隆抗体在心肌缺血再灌注的动物模型中取得了显著疗效[14]，提示CD147分子或可成为心血管疾病新的治疗靶点；随着对CD147相关信号通路研究的深入，也将为心血管系统疾病提供更多的治疗手段和治疗策略。
所有作者均声明不存在利益冲突
