"益生菌（probiotic）"一词源于希腊语，译为"为了生命（for life）"，1953年被德国科学家Werner Kollath引入，意思是"一种对生命健康和发展至关重要的物质"。2001年世界卫生组织将其定义为"活的微生物，适当补充时有利于宿主身体健康"^[1]。益生菌耐酸、耐胆盐，能够安全地在消化系统存活下来。益生菌在胃肠道中的存活能力和在肠道黏膜上定植的能力，是其发挥益生功效的前提。不同的益生菌菌株功效可能不同，但是它们可以发挥互补协同的作用，进而对宿主产生有益的影响。目前大多数益生菌隶属于乳杆菌属和双歧杆菌属。值得注意的是，益生菌是菌株水平的概念，一株益生菌的益生功效不代表它所隶属的菌种或者是菌属都具备该功效。

"益生元"是一类不能被人体消化的化合物，例如低聚果糖和半乳糖。2017年被益生菌和益生元国际科学协会（International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics，ISAPP）定义为"被宿主体内微生物选择利用且有益于宿主健康的物质。"益生元不同于大多数膳食纤维（果胶、纤维素、木聚糖等）可以促进肠道中大部分微生物的生长，益生元仅选择性地促进宿主体内的有益微生物或者是摄入到体内的益生菌的生长^[2]。所以益生元的定义是建立在益生菌的基础上的，简而言之，益生元是益生菌的食物，特别是早期的益生元，专指能够促进乳杆菌和双歧杆菌生长的营养成分。随着益生菌范畴的扩大，益生元的概念也在更新，目前被称作益生元应该具备以下3个特点：（1）有抵抗宿主消化酶的能力；（2）由肠道微生物发酵；（3）能选择性刺激与健康相关的肠道细菌的生长。

近年来，益生菌、益生元作为膳食补充制剂的使用越来越普及。2012年，约400万美国成年人食用益生菌，是2007年的4倍，仅2018年一年美国消费者在益生菌的花费上达到24亿美元^[3]。中国的益生菌市场也呈现空前繁荣的景象，越来越多的消费者认识到肠道菌群与健康的密切关系，使得益生菌市场需求猛增，涌现出大批商家开始生产销售各种益生菌、益生元产品。然而，益生菌的研究滞后于市场的繁荣，以至于市场产品质量参差不齐。本文旨在整理益生菌、益生元研究的新知识，以期为大家提供科学的认识和理论指导。

1907年梅契尼科夫发现了保加利亚长寿村老人长寿的奥秘与酸奶有关。第二次世界大战时德国士兵在非洲用新鲜的骆驼粪便治疗痢疾，后来被鉴定出其中的有效成分是枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）^[1]。1921年Rettger等^[4]描述了人类肠道中乳杆菌在食用碳水化合物后更加丰富，之后人们开始关注益生菌、益生元与健康的关系。20多年前，发现一类化合物能够通过促进双歧杆菌和乳杆菌的生长调控宿主微生物进而改善健康，这类化合物被称为益生元，而双歧杆菌和乳杆菌被归为益生菌^[5]。

益生菌、益生元的研究大概可以分为4个阶段，第1个阶段是益生菌的分离筛选，也是最基础的工作，利用纯培养和生物化学手段分离筛选优良的乳杆菌和双歧杆菌等益生菌菌株。第2个阶段，通过模拟胃肠液环境的体外试验和小鼠模型等动物实验来验证其益生功效。例如在高果糖膳食的大鼠模型中首先发现Lactobacillus casei Zhang可以上调Ⅱ型糖尿病患者血清骨钙素水平，改善口服糖耐量^[6]。第3个阶段开展临床试验，将动物模型验证有优良益生特性的菌株应用到临床对照试验中。近几年不断有不同规模的人群试验来检验益生菌的作用。如2017年发表的基于19项研究6000多例成人的荟萃分析结果显示，益生菌可有效预防艰难梭菌感染，在抗生素使用后尽快使用益生菌预防效果会更好^[7]。同年发表的另一项临床研究结果显示植物乳杆菌和低聚果糖组成的合生元显著减少了印度婴儿败血症的发病率^[8]。然而，临床研究结果并不一致，2018年11月《新英格兰医学杂志》报道了在美国和加拿大开展的一项益生菌治疗儿童肠胃炎的临床研究，发现鼠李糖LGG对儿童肠胃炎无效^[9]。诸多有效或者无效的临床试验使得研究者逐渐认识到益生菌并不是万能的，所以开始关注第4个阶段——益生菌的作用机制。随着高通量测序技术的发展，发现人和动物肠道中寄居着数以万计的微生物，这些微生物参与宿主免疫、生理代谢等调控，使得人们开始思考和论证益生菌、益生元的作用是否与肠道菌群相关？在肠道菌群研究的热潮下，益生菌、益生元的研究也有了新的突破。近期Piewngam等^[10]发现泰国农村健康人群中肠道内寄居着芽孢杆菌的人，肠道和鼻腔内没有定植金黄色葡萄球菌，并通过小鼠实验揭示了枯草芽孢杆菌清除金黄色葡萄球菌的机制是通过产生的脂肽芬介素干扰金黄色葡萄球菌定植来清除致病菌。研究者们正逐渐揭示益生菌的作用机制，并取得了一定的成果。

总之，益生菌、益生元的研究已经逐渐从基础筛选和功效验证，转向作用机制的深入探索，科学家们开始更多关注益生菌、益生元与肠道菌群的互相作用。例如，一项研究提出肠道菌群失调可能引起奶牛乳腺炎的作用机制，益生菌可以通过恢复肠道菌群来治疗乳腺炎^[11]。但是，肠道是一个复杂的、开放的微生态环境，受到诸多因素的影响，还需要更深入、有效的结果来表明益生菌、益生元是如何在宿主肠道中发挥效用，不同益生菌可能有不同的受益人群。益生菌、益生元以及与肠道菌群互相作用的研究仍然任重道远。

益生菌可以维持肠道上皮细胞紧密连接蛋白的完整性，防止过度的渗透，抑制病原菌的定植^[12,13,14]。因此在很多临床研究中益生菌被用于炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的辅助治疗。IBD是由于遗传易感患者在特定的环境因素下出现异常免疫应答导致的，肠道微生态有非常重要的作用。患者肠道上皮细胞的紧密连接蛋白被破坏，肠道共生细菌进入黏膜固有层，引发免疫系统对抗炎症反应，进而导致肠道黏膜受损。IBD包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn′s disease，CD）。已有证据证明肠道微生物在肠道炎症反应中扮演着重要的角色，无菌小鼠不会被诱发肠道炎症反应^[15]。IBD动物模型在肠道无菌状态下几乎全部缓和，但是移植患结肠炎小鼠肠道菌群的健康小鼠会诱发肠道炎症反应^[16,17]。

最近一项基于200例IBD患者跟踪36个月的临床数据结果显示，服用益生菌时间越长的CD患者不良事件发生率越低，在75%的治疗时间内服用益生菌的CD和UC患者的不良事件分别降低100%和93%，表明益生菌在辅助治疗IBD的过程中发挥了一定的作用^[18]。我们团队近期的研究也发现，益生菌在辅助美沙拉嗪治疗轻中度活动性UC时表现出较单独使用美沙拉嗪更高的缓解率（待发表）。此外，一项荟萃分析显示，益生元显著降低IBD大鼠模型中的肠损伤评分，改善大鼠炎症反应指标^[19]；也有研究指出膳食纤维的摄入可能会降低CD的发病率^[20]。但并非所有益生菌、益生元对IBD均有效。另一项荟萃分析的结果显示，纳入研究的12项随机临床对照试验中9项显示益生菌对活动性UC无显著的缓解效果^[21]。Gut最近也报道了不同的膳食纤维对小鼠结肠炎的作用不同，研究发现菊粉恶化小鼠结肠炎，而果胶可以缓解结肠炎^[22]。

所以，不同益生菌和益生元对IBD的疗效不能一概而论，每个益生菌、益生元的功效都应该基于临床数据，绝对不能由此及彼，一种益生菌对某个人有效不代表所有益生菌对每个人有效。

随着肠道微生物相关研究的不断深入，人们对宿主肠道健康重要性的认识逐渐提升，使得研究者开始寻找新的微生物作为益生菌。除了使用传统的乳杆菌和双歧杆菌外，陆续提出了下一代益生菌的概念。目前，一些与健康有关的肠道细菌，包括拟杆菌、柔嫩梭菌、阿克曼菌等被研究者们作为下一代益生菌的候选细菌^[23]。虽然，人们积极扩大益生菌的范畴，但是这些肠道土著细菌大多营养需求高、对氧气非常敏感，增加了纯培养难度，很难在大规模的生产中保持活性。另外，这些健康肠道中存在的细菌安全性也有待研究，所以下一代细菌无论是对产业还是科学都是一个新的挑战。拟杆菌是肠道中最普通的成员细菌之一，有一些作为益生菌的潜在特征，如发酵多种糖类物质产生有利于宿主肠道健康的短链脂肪酸。多形拟杆菌和脆弱拟杆菌可以有效利用碳水化合物，代谢复杂的多糖成为单糖，利于其他细菌生长^[24]。然而，多形拟杆菌和脆弱拟杆菌等拟杆菌也常在感染部位分离出来，尤其一些脆弱拟杆菌可以形成脓肿来逃避宿主的免疫反应，产生的肠毒素可以破坏肠道上皮紧密连接蛋白^[25]。此外，有研究表明阿克曼菌是很有潜力的下一代益生菌，因为它的减少或缺失和代谢紊乱等疾病相关。但是有报道发现，阿克曼菌在抗生素治疗后大量繁殖，它的抗生素抗性尚不清楚^[26]。因此，下一代益生菌是把"双刃剑"，对菌株的安全性评价十分重要，例如菌株耐药性基因、耐药基因的水平转移、抗生素敏感性等问题需要更深入的研究，但是下一代益生菌概念的引入，意味着益生菌的研究达到一个新的水平^[23]。

2018年9月以色列研究者在Cell上发表的一篇文章引起了益生菌行业的强烈反响。该研究发现，益生菌在宿主体内的定植情况有明显的个体差异和菌株特异性，同一种益生菌产品在19例健康志愿者肠道中表现出不同的定植情况，在一部分人的肠道中容易定植，而在另一部分人的肠道中完全不能够定植；研究首次显示了人肠道抵抗益生菌的定植，提出了益生菌能否在肠道中定植很大程度上取决于志愿者肠道中固有菌群的组成和结构^[27]。事实上，肠道菌群的个体差异可能决定益生菌菌株能否定植，也是同一个益生菌不一定对所有人有效，不一定对同种IBD有效的原因。我们既要杜绝益生菌"万能论"，也要警醒益生菌"无效论"，科学地认识益生菌产品，以临床研究为依据，考虑宿主肠道菌群特征，有大量数据研究基础的益生菌产品，才会有利于人体健康。

此外，也有研究揭示在肠道菌群处于紊乱的状态下，长期食用菊粉、低聚果糖、果胶等膳食纤维可能有患肝癌的潜在风险^[28]。虽然，不是所有膳食纤维都是益生元，但是大部分益生元属于膳食纤维的范畴。这警示我们，即使是膳食纤维或者益生元的摄入，也要考虑宿主固有的肠道菌群，即使是健康人也要适当摄入，不宜过量。

未来，益生菌、益生元的使用，特别是益生菌，应该以宿主肠道菌群特征为基础，在全面了解肠道菌群的组成和结构的前提下，进行靶向干预。关注益生菌、益生元与宿主固有菌群的相互作用，明确益生菌和益生元作用的微生物，探讨益生菌、益生元对宿主生理代谢的影响，是研究的新方向。实现益生菌、益生元的"个性化"干预，或许能更好的通过调节肠道菌群来改善宿主健康。