Lesch-Nyhan综合征是由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏，导致嘌呤过度产生和尿酸增多所致。临床表现为智力低下、生长迟缓、运动障碍、自伤行为及尿酸增高等^[1]。HPRT1基因是目前Lesch-Nyhan综合征唯一已知致病基因，其遗传方式为X连锁隐性遗传^[1]。该病为罕见病，国内尚无文献报道。现报道首都医科大学附属北京儿童医院神经内科通过全外显子基因测序方法发现HRPT1基因突变确诊的1例Lesch-Nyhan综合征患儿临床资料，以提高临床医师对本病的认识，早期诊断、及时治疗，并进行遗传指导。

患儿，男，1岁2个月龄，因"自幼发育落后"于2018年4月在首都医科大学附属北京儿童医院门诊就诊。患儿自幼发育落后，4月龄竖头，7～8月龄可独坐10～20 s，9月龄发育倒退，不能独坐，主动取物动作不灵活，双手喜紧握拳，肢体僵硬。1岁时发现持物手抖，肢体不自主舞动，流涎，无吞咽困难，无抽搐发作，眼神交流可，能认人，不会发"爸爸、妈妈"音，可指认卡片，易激惹。1岁4个月出现频繁不自主咬手指，咬物及咬人症状。患儿系第2胎，第2产，足月顺产，出生体质量2.94 kg，否认围生期缺氧窒息史。有1姐姐，现10岁，体健。父母体健，非近亲婚配，否认家族遗传病史。体格检查：体质量9.2 kg，头围44.0 cm，身长75.0 cm，兴奋时易全身用力，上下肢不自主舞动，面部表情刻板，流涎，竖头不稳，右上肢屈曲，手握拳，主动取物手指伸展困难，动作僵硬，颅神经粗查无异常。四肢肌张力高，双侧膝腱反射活跃，左侧巴氏征可疑阳性，右侧巴氏征阴性。辅助检查示血常规、肝肾功能正常，血生化示尿酸598.9 μmol/L(正常值140～390 μmol/L)，复查血尿酸512.1 μmol/L。血串联质谱分析示血天冬氨酸升高1.326倍，尿有机酸分析示尿酸增高(2.431 mmol/mmolCrn，正常值0.05～0.98 mmol/mmolCrn)，提示注意高尿酸血症。尿常规正常，未见尿酸结晶。泌尿系统B超提示双肾锥体、肾盏边缘散在少量结晶，双侧未见扩张输尿管，膀胱未见占位。骨龄相当于1.5岁左右。视频脑电图(9月龄)示界限性脑电图，左额极、额少量可疑尖波同步性发放。1岁3个月复查脑电图正常。头颅磁共振成像(MRI)(7月龄)示蛛网膜下腔略宽。智力测试(Gesell)示应人48.0，应物48.0，粗大动作48.0，精细动作30.0，言语48.0，发育商44.4。因患儿存在肌张力障碍加用多巴丝肼片1/16片，每日2次口服，家长觉落后症状有所减轻，逐渐加量至1/12片，每日3次，继续行康复训练。多巴丝肼片加量后运动功能稍好转，可自己玩脚，用手玩东西，但主动抓握能力仍欠佳，可被动抓握，精细动作有进步，手抖症状稍减轻，现仍不能独坐，语言能力同6月龄水平，只能发"爷爷、姐、妈"音，会主动和熟人打招呼，可理解家长教给的简单物品名称和手势。建议患儿进行低嘌呤饮食，加用别嘌呤醇片每次1/8片，每日2次，口服10 d后复查血尿酸降至正常水平。咬手指现象在加用别嘌呤醇后无明显改善。针对咬手指现象，家长结合患儿手指长度及宽度予自制手指套，减少手指咬伤，效果好(图1)。征得患儿监护人知情同意后，对患儿及其父母外周血DNA进行全外显子组测序。结果示患儿携带X染色体HPRT1基因c.134G>A(p.Arg45Lys)半合子变异，经Sanger验证发现该变异遗传自患儿母亲，是人类基因突变数据库(HGMD)收录的已知变异^[2]。蛋白功能预测软件提示该序列高度保守，为可能致病性变异。根据患儿临床表现及基因检测结果，诊断Lesch-Nyhan综合征，进一步验证家系成员中HRPT1基因该位点变异情况，结果示患儿姐姐、外公及外婆均未携带该基因相同位点变异，即患儿母亲所携带变异为新生突变(图2)。进一步对家系中其他成员血尿酸进行检测，患儿姐姐血尿酸正常(383.4 μmol/L)；母亲血尿酸高于正常(438.5 μmol/L)。外公血尿酸高于正常(460.9 μmol/L)；外婆血尿酸正常(216.3 μmol/L)。父亲体型偏胖，血尿酸高于正常(463.0 μmol/L)。因国内目前尚不能行外周血HGPRT酶活性检测，委托日本名古屋市立大学药学研究科进行患儿及父母外周血HGPRT酶活性测定，结果示该患儿HGPRT酶活性为0，父母HGPRT酶活性正常。

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图1

Lesch-Nyhan综合征患儿咬手自伤症状和佩戴自制手指套后手指咬伤减轻　A：咬手自伤症状；B：佩戴自制手指套

Figure 1

The self－injurious behavior of Lesch－Nyhan syndrome which was relieved by self－made finger－cot　A：self－injurious behavior as biting the fingers；B：self－made finger－cot

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图1

Lesch-Nyhan综合征患儿咬手自伤症状和佩戴自制手指套后手指咬伤减轻　A：咬手自伤症状；B：佩戴自制手指套

Figure 1

The self－injurious behavior of Lesch－Nyhan syndrome which was relieved by self－made finger－cot　A：self－injurious behavior as biting the fingers；B：self－made finger－cot

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图2

Lesch-Nyhan综合征HPRT1基因变异Sanger测序图

Figure 2

The Sanger sequencing of HRPT1 pathogenic variant of the family with Lesch－Nyhan syndrome

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注：先证者携带HPRT1基因c.134G>A(p.Arg45Lys)半合子变异，经Sanger验证发现该变异遗传自患儿母亲，母亲携带突变为新生突变。先证者父亲及姐姐未携带该基因变异　Hemizygotic variant of HPRT1 gene，c.134G>A(p.R45K)，was identified in the proband，which inherited from his asymptomatic mother and the heterozygous variant of his mother was de novo.His father and sister did not carry the variant

图2

Lesch-Nyhan综合征HPRT1基因变异Sanger测序图

Figure 2

The Sanger sequencing of HRPT1 pathogenic variant of the family with Lesch－Nyhan syndrome

Lesch-Nyhan综合征是一种罕见的X连锁隐性遗传病，发病率为1/38万～1/10万，由HPRT1基因突变导致，无突变热点。如果未检测到该基因突变并不是除外Lesch-Nyhan综合征的标准。该病患儿通常在出生3～6个月出现肌张力低，发育落后，多数不能独坐，甚至终身不能独走。后逐渐出现锥体束症状和锥体外系症状，锥体束症状包括痉挛性瘫痪、腱反射亢进等，锥体外系症状包括肌张力障碍及舞蹈徐动症，甚至角弓反张。1～3岁出现认知损害及行为异常，出现自我咬伤口唇、舌、牙齿、手指、前臂，撞击头部和肢体等，严重时可导致牙齿脱落，手指节截断。自伤症状为本病较为标志性的临床表现。另外可有小头畸形及癫痫发作，血和尿中尿酸升高。尿酸升高可导致尿酸结晶沉积于肾脏、输尿管和膀胱，泌尿系超声可提示双肾集合系统多数增强光点。如尿酸持续升高可导致痛风性关节炎、痛风结节。少数患儿还会出现大细胞性贫血，但多自发缓解。辅助检查包括血、尿尿酸水平检测及泌尿系超声检查等，头颅影像学常提示非特异性脑萎缩，确诊需行HGPRT酶活性及HPRT1基因检测^[3]。Lesch-Nyhan综合征根据HGPRT缺失程度差异导致不同严重程度的临床症状^[3,4,5]。主要分为3型：(1)经典型Lesch-Nyhan综合征。HGPRT酶活性<1.5%，临床表现为代谢及神经系统异常，高尿酸，发育迟滞，肌张力障碍、舞蹈徐动症及自伤行为。(2)HGPRT相关高尿酸血症。HGPRT酶活性>8.0%，临床仅表现为高尿酸血症。(3)中间型。HGPRT酶活性为1.5%～8.0%，临床表现为代谢及神经系统异常，但神经系统受累较轻，多无自伤症状。完全缺失者发病早，进展迅速，儿童期并发痛风者可发展为严重残疾。

本例患儿发育落后，肌张力障碍，伴舞蹈徐动症，小头畸形，逐渐出现咬手症状，查血及尿尿酸升高，泌尿系统B超提示双肾锥体、肾盏边缘散在少量结晶，结合全外显子组测序组测序示HPRT1基因半合子突变c.134G>A(p.R45K)，故诊断为Lesch-Nyhan综合征。该变异来自患儿母亲，母亲为新生变异，HGPRT酶活性测定提示患儿酶活性为0，进一步支持Lesch-Nyhan综合征诊断。患儿母亲酶活性正常，无神经系统阳性体征，血尿酸轻度升高。

本病在疾病早期为非特异性症状，需与Rett综合征、孤独症谱系疾病等鉴别。导致牙齿、指节等组织丢失的自伤行为也可出现于Cornelia de Lange综合征(多毛发育障碍综合征)、家族性自主神经功能异常，可根据其他伴随症状如是否有多毛、尿酸升高等予以鉴别。

目前对于Lesch-Nyhan综合征尿酸代谢障碍导致神经系统症状的机制尚不清楚，因此针对性靶向治疗很难实现，多为对症治疗^[1,6]。针对自伤行为，可采用人为约束、行为及心理治疗，保护牙齿、口唇及手指等，也可酌情选用苯二氮类、利培酮等药物减轻症状。2006年S-腺苷甲硫氨酸被用于治疗该病，研究表明可显著减少患儿自伤行为^[7]，其作用具体机制不明，但目前国内尚无此药。针对肌张力障碍，可根据具体表现，肌张力高者选用巴氯芬、苯二氮类药物，肌张力低者予支具及康复治疗。深部电刺激(DBS)近年来被用于纠正该病的肌张力障碍症状，作用部位为苍白球或丘脑，可改善患儿肌张力障碍，同时可能对自伤行为有一定积极作用，且研究表明这些作用可持续存在^[8]。因此，DBS是Lesch-Nyhan综合征的一个非常有前景的治疗方法。针对高尿酸血症，建议限制饮食，以低嘌呤饮食为主，少食肉类、海鲜和动物内脏等。但降低高尿酸血症并不能改善Lesch-Nyhan综合征患儿的神经系统预后。本例患儿确诊后加用多巴丝肼后，肌张力障碍较前减轻，大运动发育缓慢进步，结合积极康复训练认知逐渐改善，可尝试应用S-腺苷甲硫氨酸进行进一步治疗。针对肌张力障碍，可尝试应用DBS。针对高尿酸血症，加用别嘌呤醇后该患儿尿酸在正常范围，需动态随访患儿尿酸水平、泌尿系超声及发育情况等，及时调整治疗，改善整体预后，提高患儿及家庭生活质量。

总之，Lesch-Nyhan综合征为罕见病，发病率低，致病基因为HPRT1基因。临床上如有发育落后、肌张力障碍并尿酸升高、自伤症状的患儿，应想到本病可能。Lesch-Nyhan综合征为X连锁隐性遗传病，致病基因明确后可为患儿家庭再生育提供遗传咨询。