患者59岁。因下腹胀痛半年加重2个月，发现左侧附件区占位2 d，于2017年10月10日收入江苏省中西医结合医院肿瘤科。外院辅助检查资料：全腹部CT平扫＋增强：(1)左侧附件区占位大小63 mm×77 mm，卵巢癌并腹、盆腔及腹膜后多发淋巴结转移可能性大，淋巴瘤不除外；(2)肝第Ⅵ段病变，直径28 mm；(3)胆囊炎；(4)盆腔积液。胃镜结果：慢性浅表性胃炎。入院后实验室检查：血钙：2.26 mmol/L，肿瘤标志物：CA125：55.510 U/ml。肝、胆、胰、脾、门静脉彩超：(1)肝内中等回声占位，肝右叶见2个中等回声结节，大小分别约36 mm×28 mm，33 mm×31 mm，继发灶不排除。(2)胆、胰、脾、门静脉未见明显异常回声。阑尾区彩超：未见典型阑尾炎声像，腹腔多发低回声占位。胸部CT：两肺小结节，结合病史，考虑转移灶可能。肠镜：所见结肠未见异常。2017年10月10日予左侧附件区肿块穿刺活检，病理结果：纤维结蹄组织内见小细胞神经内分泌癌。免疫组化：CD56(＋＋)，Syn(＋＋)，CgA(－)，CD99(－)，WT-1，Ki-67(约90%＋)，Vimentin(－)，EMA(＋＋)，CKp(＋＋)，ER(－)，LCA(－)，Calretinin(－)，TTF1(＋＋＋)，Pax-8(－)。请南京军区总医院病理会诊报告：高级别神经内分泌癌(小细胞癌)。考虑诊断：左侧卵巢小细胞神经内分泌癌(腹腔淋巴结转移，肝、肺转移？)。于2017年10月17日、2017年11月16日、2017年12月13日予EP方案化疗3周期，具体用药为：依托泊苷(江苏恒瑞医药有限公司，批号：170528BJ)50 mg第1～10天＋顺铂(齐鲁制药有限公司，批号：EA4A7016B)20 mg第1～5天，21 d/周期。经2周期治疗后评估病情，查胸部CT平扫＋全腹部增强CT示两肺小结节，较随访前相仿；肝血管瘤可能大，肝囊肿；左附件区囊实性病变。左附件区病灶大小48 mm×31 mm，较治疗前病灶大小63 mm×77 mm缩小60%，淋巴结亦见缩小。

2018年1月16日复查盆腔CT增强示左附件区病灶大小约39 mm×39 mm，肿瘤科请妇产科会诊后转至妇产科。妇检提示：外阴为经产式；阴道畅；宫颈轻度炎症；宫体：前位，常大，无压痛；左附件增厚感，无压痛，右附件未及异常。妇科B超提示：子宫前壁见11 mm×9 mm低回声结节，后壁见7 mm×9 mm低回声结节，子宫内膜回声欠均，宫腔分离增宽3 mm，左侧附件区可见40 mm×22 mm混合性包块，内见20 mm×19 mm液性暗区，透声稍差，盆腔未见明显液性暗区。提示宫腔少量积液，子宫小肌瘤，左侧附件区混合性包块。排除手术禁忌后于2018年1月19日行经腹"全子宫双附件切除术＋大网膜切除术＋阑尾切除术＋右侧盆壁腹膜活检术＋肠系膜活检术"。术中探查见：腹腔内未见明显腹水，取腹腔冲洗液送检找脱落细胞。膈表面、肝、脾脏表面、胃、阑尾、肠管表面、膀胱表面未见明显病灶；肠系膜表面见结节粟粒样病灶；部分肠管与右侧盆壁粘连，局部腹膜增厚见小结节粟粒样病灶；部分肠管与左侧盆壁粘连；子宫萎缩，表面光滑；左侧附件包裹粘连于左侧盆壁，左输卵管增粗约40 mm×30 mm×20 mm大小，左侧卵巢及右侧附件外观未见明显异常。术中全子宫双附件快速病理示符合化疗后改变。术后常规病理示(1)全子宫＋双附件：①"左"卵巢在大片坏死组织中仅见小灶异型细胞浸润性生长(直径0.2 cm)，结合病史，符合神经内分泌癌化疗后改变，输卵管符合积水改变。②"右"输卵管、卵巢(－)。③慢性宫颈炎及宫颈内膜炎。④子宫内膜腺体示萎缩改变。(2)大网膜：脂肪组织未见特殊。(3)"肠系膜结节"示坏死结节。(4)阑尾：慢性阑尾炎。(5)"右盆壁"脂肪纤维组织慢性炎。盆腔冲洗液脱落细胞学检查示：未找到恶性细胞。术后诊断：(1)左侧卵巢小细胞神经内分泌癌Ⅲ期。(2)肺部结节。(3)肝血管瘤。(4)肝囊肿。(5)高血压。术后继续于2018年2月3日、3月29日、5月2日行EP方案化疗。术后随访至今已无瘤生存15个月。

(1)卵巢小细胞神经内分泌癌发病率：神经内分泌癌是一类能够摄取胺前体，通过脱羧作用，合成和分泌胺及多肽激素的恶性肿瘤，表达常见的神经内分泌分化标志物，可见于全身各个部位。第4版《WHO女性生殖器官肿瘤》新增神经内分泌肿瘤分类，定义为形态各异而共享神经内分泌表型的一组肿瘤，包括低级别组(类癌)和高级别组(小细胞神经内分泌癌及大细胞神经内分泌癌)^[1]。但在卵巢肿瘤的13个大类中，仅在卵巢杂类肿瘤中可见小细胞癌(肺型)、小细胞癌(高钙血症型)，没有明确提出神经内分泌肿瘤^[2]。女性生殖道的原发性小细胞神经内分泌癌发病率极低，国外有报道其占全部妇科恶性肿瘤约2%^[3]，最常见于宫颈，其次为卵巢、子宫内膜。国内He等^[4]报道首都医科大学附属北京妇产科医院的妇科小细胞神经内分泌癌占妇科肿瘤的0.3% (20/6 578)。(2)卵巢小细胞癌分型及临床特点：卵巢原发性小细胞癌可分为两型，一种具有神经内分泌特征，为肺型，另一种常伴有旁分泌高钙血症，为高钙血症型，肺型比高钙血症型更为罕见，本例患者为肺型。第3版《WHO女性生殖器官肿瘤》将卵巢小细胞神经内分泌癌命名为肺型卵巢小细胞癌，其发病年龄较大，临床表现不明显，部分可见腹痛、腹胀、腹部包块或急腹症。约半数患者肿瘤为双侧，呈囊实性。组织学表现与肺小细胞癌相似，细胞小而圆，细胞核染色质均匀分布，核仁不显著。肿瘤组织常合并卵巢上皮-间质肿瘤的成分，可见神经内分泌颗粒，免疫组化Syn、CgA、NSE多为阳性。流式细胞术检测约63%为非整倍体。有研究报道，4例肺型患者有1例存在TP53突变，2例肺型患者存在BRCA2突变^[5]。TP53突变很可能是致癌的，但BRCA2突变很可能是良性变异，但仅凭1例报道无法得出肺型与TP53突变有关的结论。Rund和Fischer^[6]发现肺型患者病灶均存在CK20的核周点状染色，而高钙血症型患者CK20染色阴性，认为CK20可用于鉴别肺型与高钙血症型。高钙血症型多见于儿童及年轻女性，肿瘤多为单侧，且肿块平均直径可达15 cm，镜下可见肿瘤细胞胞质内含有丰富的由粗面内质网扩张形成的池或大囊，其内充满轻、中度电子密度的细颗粒。高钙血症型患者约2/3血钙升高，且认为血钙由肿瘤细胞本身分泌，切除肿瘤后血钙可降至正常。税迎春等^[7]报道原发性卵巢高钙血症型小细胞癌伴肾功能不全1例，患者术前血钙为4.90 mmol/L，术后血钙逐渐降至1.9 mmol /L，故血钙可作为肿瘤活动的指标之一。流式细胞术检测高钙血症型卵巢小细胞癌均为二倍体^[8]。Fahiminiya等^[9]研究表明高钙血症型与SMARCA4基因突变高度相关，且后代可能从父辈遗传该突变基因，从而增加患高钙血症型的可能性。提示高钙血症型可能为一种单基因病，且具有家族性或遗传性^[10]。因高钙血症型常伴旁分泌高钙血症，部分患者神经内分泌标志物均为阴性，有学者认为其不归属于神经内分泌肿瘤^[11,12]。另有学者认为高钙血症型遗传学和形态学与恶性横纹肌样瘤相似，建议将高钙血症型命名为卵巢恶性横纹肌样瘤^[13,14]。(3)卵巢小细胞神经内分泌癌的诊断：卵巢小细胞神经内分泌癌病理诊断是金标准。无特异性血清学表现，血清肿瘤标志物CA125、CA199、HE4、NSE可升高或正常，以CA125升高者多见^{[15,16,17,18]}，但均为个案报道，缺乏大样本统计学分析。原发性卵巢小细胞癌伴人绒毛膜促性腺激素升高，患者出现急腹症时，易误诊为异位妊娠，应该引起重视^[19]。CT与MRI具有一定特征性改变，王莹莹等^[20]报道不同部位的神经内分泌癌患者CT平扫病灶呈不均匀软组织密度影，增强扫描呈中等程度强化。MRI以长T1、长T2信号为主，DWI高b值呈稍高或高信号，ADC图上呈低信号。可为卵巢小细胞神经内分泌癌提供一定影像学诊断参考依据。本例患者术前查盆腔CT也符合囊实性病变。Ozpacaci等^[21]报道1例卵巢小细胞神经内分泌癌患者术后6个月行FDG-PET/CT检查提示左肾上腺高代谢灶，切除病灶后病理证实为卵巢小细胞神经内分泌癌转移灶。故临床上对于疑似卵巢癌复发，伴血清CA-125水平升高，而常规成像阴性的患者，建议行FDG-PET/CT检查。免疫组化是诊断卵巢小细胞神经内分泌癌必备条件之一。Ki-67表示细胞增殖指数，其阳性率越高，说明处于增殖周期的细胞比例越高，肿瘤生长越快，恶性程度越高。但细胞处于增殖周期时对化疗敏感，本例患者Ki-67(90%＋)，Syn(＋＋)，而CgA(－)，术后化疗病情控制稳定，也从一定程度上说明该病变分化差、恶性程度高，但化疗疗效满意的特点。众所周知，TTF1是肺腺癌的重要免疫标记抗体，在小细胞癌中的阳性表达率达90%以上，但需强调的是，许多肺外小细胞神经内分泌肿瘤也表达TTF1，若不结合组织病理结果，该患者TTF(＋＋＋)，易对诊断其卵巢原发性造成较大干扰。广谱细胞角蛋白CKP及上皮细胞膜抗原EMA均用于标记上皮及上皮来源的肿瘤，CKP特别对鉴别和判断转移性肿瘤是否为上皮源性具有一定意义。本例患者CKP(＋＋)、EMA(＋＋)，说明病灶具有上皮源性。Vimentin(－)、Calretinin(－)，有助于排除间叶肿瘤、颗粒细胞瘤，LCA(－)有助于排除淋巴瘤等。可见临床诊断小细胞神经内分泌癌需在组织病理的基础上，结合多种标记物结果，做出最终诊断。原发性肺型卵巢小细胞癌诊断还需排除转移性小细胞癌，特别是原发于肺的小细胞癌。本例患者CT提示肺部小结节，未行穿刺细胞学及病理学诊断，手术及化疗后复查肺部结节无明显变化。术中探查肠系膜表面可见粟粒样结节，结合血钙、免疫组化、术后病理结果，考虑是原发于卵巢的肺型小细胞神经内分泌癌。患者术后随访至今，肺部结节仍无明显变化，且无其他部位的新发转移灶，也证实其原发性。(4)卵巢小细胞神经内分泌癌治疗及预后：卵巢神经内分泌癌发病率低，治疗方案以个案报道、小样本临床观察实验为主，尚无标准有效的治疗方案。手术联合化疗及放疗是目前主要的治疗方式，肿瘤的临床分期及治疗方案是影响生存时间的主要因素。Baeyens等^[22]报道1例17岁患者因行肾移植发现卵巢原发性小细胞癌(高钙血症型，肿瘤直径>10 cm)，因化疗与透析治疗矛盾，术后仅予放疗，随访10年仍存活。而Witkowski等^[23]研究显示与手术联合单纯化疗相比，放疗并没有改善所有分期患者的预后。Niimi等^[24]报道的1例24岁卵巢小细胞癌FIGOⅡC期术后给予顺铂＋依托泊苷化疗复发，后联合使用多西紫杉醇化疗，术后4年存活。Rana等^[25]报道1例19岁的左侧卵巢小细胞癌ⅢC期患者，接受了保留生育功能的手术，术后接受长春花碱、顺铂、环磷酰胺、博来霉素、多柔比星和依托泊苷(VPCBAE)方案的化疗6个疗程，无瘤存活2年。Pressey等^[26]手术治疗1例10岁ⅢC期高钙血症型患者后联合VPCBAE化疗方案，随访期间已无瘤生存7年。Callegaro-Filho等^[27]报道43例高钙血症型，术后辅助化疗方案主要为顺铂/卡铂和依托泊苷，其次为包括VPCBAE的多药联合方案。43例患者中74.5%复发，其中Ⅰ期患者62.5%复发，盆腔、腹膜后淋巴结和对侧卵巢是最常见的复发部位，与CE方案相比，VPCBAE方案可明显降低复发率。可见VPCBAE化疗方案对高钙血症型疗效较好，可能有助于降低术后复发率。另有报道1例ⅢC期高钙血症型卵巢小细胞癌术后辅以肺小细胞癌9周化疗方案患者，失访前无瘤存活10年^[28]。

Witkowski等^[23]分析293例高钙血症型患者，FIGO分期为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者5年生存率分别为55%，40%，29%，所有Ⅳ期患者在诊断后13个月内均未存活。在接受大剂量化疗联合自体干细胞治疗(HDC-aSCR)的28例患者中，23例末次随访时仍存活；5年后全部Ⅰ期患者和71%的Ⅱ～Ⅳ期患者仍存活。而只接受化疗的Ⅱ～Ⅳ期患者，仅25%生存期超过5年。提示手术联合HDC-aSCR有望成为高钙血症型的有效治疗方法。此外，该研究89例有SMARCA4数据患者，26例存在种系突变，突变患者发病中位年龄明显低于无突变基因携带患者。因此，建议SMARCA4基因突变携带者的高危亲属接受基因咨询。SMARCA4是SWI/SNF染色质重塑复合物的重要一员，针对这点，已有一项Ⅱ期实验正在研究相关抑制剂(如tazemetostat)在高钙血症型卵巢小细胞癌中的疗效^[29]。另有研究显示^[30]，高钙血症型卵巢小细胞癌微环境由肿瘤浸润淋巴细胞和程序性死亡配体1阳性细胞组成，4例接受抗程序性死亡1免疫疗法的SCCOHT患者取得较好疗效。提示免疫疗法有望成为高钙血症型卵巢小细胞癌有效疗法。

此外，高钙血症型多见于年轻患者，常面临是否保留生育功能问题。Hamilton等^[31]报道2例保留生育功能的保守性手术年轻患者，2例均在3个月后死于肿瘤复发。Callegaro-Filho等^[27]报道26例接受保留生育功能手术的患者均未成功妊娠。王遥等^[28]报道3例分期分别为ⅢB期、ⅠC期、ⅢC期患者，初始手术均保留了生育功能，但均在术后2、9、3个月发生了复发。故根据目前研究报道不建议保留生育功能。

目前国外鲜有肺型卵巢小细胞癌报道，国内蔡健等^[18]报道1例Ⅲ期肺型卵巢小细胞癌，术后3个月后复发，郭慧宁等^[15]报道1例ⅢC期肺型卵巢小细胞癌术后4个月后死亡。王春辉等^[16]报道1例ⅢC期肺型卵巢小细胞癌术后予紫杉醇脂质体＋奈达铂方案化疗6个疗程，化疗结束后3个月出现纵隔、腹腔及腹腔后淋巴结转移。童婷婷和纪丽伟^[32]报道1例Ⅲ期肺型卵巢小细胞癌，术后PEB方案化疗4个疗程后出现严重不良反应，改DDP＋VP16方案，剂量减量，未用平阳霉素继续化疗2个周期，随访时已无瘤生存9个月。伍凤莉等^[33]根据肿瘤细胞化疗药物敏感性检测制定化疗方案，但截至报道患者仍在化疗中，无法评价该法的临床疗效。

综上可见，肺型卵巢小细胞癌发病率极低，恶性程度高，初诊时多已为晚期，单纯手术治疗效果差，易复发，联合化疗效果亦欠佳，尚需进一步研究。