急性脑梗死后出血转化与脑梗死预后不良相关，也是溶栓等疗法使用不足的重要原因。为更好地认识和处理脑梗死后出血转化，提高再灌注等循证疗法的使用率，临床医生有必要了解当前国内外公认的出血转化定义、分类分型、诊断和处理原则。出血转化处理总原则与自发性脑出血类似，但其特殊性问题值得注意，例如，不同药物所致出血的处理及拮抗剂使用，抗栓疗法的停药与重启使用时间等问题。同时也应认识到，很多问题缺乏研究证据需要进一步研究。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
急性脑梗死后出血（出血转化）是急性脑梗死自然病程的一部分，也是静脉溶栓等再灌注疗法的常见并发症。出血转化的发生不仅与脑梗死后预后不良相关，也是急性脑梗死静脉溶栓使用不足的重要原因，在我国尤为突出。其原因除溶栓时间窗窄外，担心出血是其使用的主要障碍。口服抗凝药是心房颤动患者卒中一级和二级预防的重要疗法，但在我国使用率很低，院外使用率更低，主要原因为患者、家属和医生对出血问题有很大顾虑。急性脑梗死后双联抗血小板，也因其出血的不良反应目前仅限于轻型脑梗死后3周内使用。此外，中国脑出血和抗凝后出血发生率高于西方人群，以及医患关系紧张等问题也是阻碍上述有效疗法在我国广泛使用的重要因素[1]。因此，出血转化是阻碍脑梗死有效防治的瓶颈之一，为更好地认识和处理脑梗死后出血转化问题，临床医生有必要系统了解其定义、分型、自然史、诊断和处理原则。本文着重于诊断与治疗的实践问题，其他内容可参考《中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019》[2]。
出血转化定义为脑梗死后首次头颅CT/MRI未发现出血，再次头颅CT/MRI检查发现颅内出血，或根据首次头颅CT/MRI表现可以确定的出血性梗死。
1．根据与治疗的相关性分为自发性或继发性（治疗性）出血转化。自发性出血转化定义为未使用包括溶栓、血管内治疗、抗栓（抗凝和抗血小板）等有增加出血风险的治疗方法而发生的出血。继发性出血转化定义为脑梗死后使用了上述有增加出血风险的治疗方法后，在梗死区内或远隔部位的出血。
2．基于有无神经功能缺损加重可分为症状性出血转化和无症状性出血转化。当前关于症状性出血转化的定义尚不完全一致，《中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019》[2]推荐采用NIHSS评分增加≥4分或其他常用标准来定义临床症状加重，即症状性出血转化。
3．目前关于出血转化的影像分型主要包括ECASS分型[3]以及Heidelberg分型[4]，详见表1。ECASS分型应用最广，Heidelberg分型与ECASS分型基本一致，不同的是将发生在梗死区远隔部位的脑实质、脑室内、蛛网膜下腔和硬膜下的出血单列出来。
急性脑梗死后出血转化影像分型
Radiographic classification of hemorrhagic transformation after ischemic stroke
急性脑梗死后出血转化影像分型
Radiographic classification of hemorrhagic transformation after ischemic stroke
| ECASS分型 | Heidelberg分型 | ||
|---|---|---|---|
| HI1 | 沿梗死灶边缘小点状出血 | 1a | HI1，沿梗死灶边缘小点状出血,无占位效应 |
| HI2 | 梗死区内片状无占位效应出血或多个融合的点状出血 | 1b | HI2，梗死区内片状无占位效应出血或多个融合的点状出血，无占位效应 |
| PH1 | 血肿<梗死面积的30%并有轻微占位效应的出血 | 1c | PH1，血肿<梗死面积的30%并有轻微占位效应的出血 |
| PH2 | 血肿>梗死面积的30%并有明显占位效应的出血或远离梗死灶的出血 | 2 | 血肿超过梗死面积的30%，有明显占位效应 |
| 3a | 远离脑梗死区域的脑实质出血 | ||
| 3b | 脑室内出血 | ||
| 3c | 蛛网膜下腔出血 | ||
| 3d | 硬膜下出血 | ||
注：HI：出血性脑梗死；PH：脑实质出血
由于采用的出血转化定义不统一，现有研究报道的出血转化总体发生率差异很大，数据欠准确。自发性出血转化发生率为7%~29%，其中症状性出血转化发生率为1%~2%；溶栓后出血转化发生率为10%~48%，其中症状性出血转化发生率2%~7%；血管内治疗后出血转化发生率为46.0%~49.5%，其中症状性出血转化发生率为2%~16%；当前关于中国人群出血转化的临床流行病学数据缺乏，有待更多研究。
关于出血转化发生机制，目前认为主要有梗死后缺血损伤，再灌注损伤、凝血功能紊乱、血脑屏障破坏等。而使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓后出血可能与其所致的凝血功能紊乱相关。其主要机制为外源性rt-PA降低纤维蛋白原，导致凝血功能紊乱，延长凝血酶原时间和部分凝血酶时间而致溶栓后出血转化的发生。
目前研究提示自发性出血转化可在发病后36 h至1个月内发生，多发生在发病7 d内。绝大多数溶栓后症状性出血转化发生在36 h内，约88%发生在溶栓后24 h内。36 h后出现的出血转化通常不被认为与溶栓导致的凝血紊乱相关。症状性出血转化及血肿2型[脑实质出血（PH）2型]与不良结局（残疾和死亡）相关，其中PH2型患者病死率可高达50%。而无症状性出血转化、自发性出血转化以及其他影像亚型的出血转化[如出血性脑梗死（HI）型和PH1型]研究较少，其与患者临床结局的关系尚不明确。
脑梗死后首次头颅CT/MRI未发现出血，再次头颅CT/MRI时发现有颅内出血，或根据首次头颅CI/MRI表现可以确定的出血性梗死。
出血转化的检测主要依靠头部影像学检查。CT和MRI对于发现PH型出血转化具有同样的敏感度，但对于HI型出血转化，MRI的梯度回波序列和磁敏感加权成像比CT更敏感。随着3 T MRI系统的广泛应用，出血转化的检出率显著增加。症状性出血转化的检测通常是患者出现神经功能恶化时，急诊复查头部影像发现出血而诊断。但神经功能恶化到何种程度才需要进行影像复查尚缺乏研究证据。在NINDS试验和一些观察性研究中，只要病情加重即开始复查影像，此复查标准可能潜在增加与临床病情无关的出血检测率。另有研究在NIHSS评分增加≥4分时复查，但此标准的局限在于多数出血发生在缺血区域内部，出血早期可能并未发生明显的神经功能恶化，后期由于占位效应或颅内高压才出现症状加重。此外，NIHSS评分还存在"天花板效应"，即在较高的NHISS评分范围内，新的神经功能缺损并不会明显改变分数。因此，对于重症脑梗死患者可更积极地安排急诊影像学复查，有助于出血转化的早期诊断和治疗。
出血转化诊断流程应包括以下几个步骤：第一步，是否为出血转化？采用前述诊断标准。第二步，是否为症状性出血转化？根据NIHSS量表评估患者临床症状是否加重，考虑是否为症状性出血转化。第三步，出血转化影像分型：可采用ECASS分型或Heidelberg分型。第四步，出血转化发生的原因（自发性或继发性出血转化）：结合患者病史、用药情况、出血转化发生时间和影像学检查等确定。诊断流程见图1。
出血转化一般处理原则与自发性脑出血的治疗类似，包括必要时循环和呼吸支持、血压管理、监测神经功能恶化情况、预防血肿扩大、颅内高压等对症治疗以及处理出血引起的其他并发症包括癫痫发作等，具体细则可参考《中国脑出血诊治指南（2014）》[5]。同时应注意寻找导致出血的可调节原因并进行处理，例如血压的控制、凝血功能检查及用药情况等。
症状性出血转化应停用抗栓和rt-PA等致出血药物，同时遵循自发性脑出血一般处理原则。
与各药物相关的出血转化处理总体研究证据少，可参考下面原则。
对溶栓后24 h内症状性出血转化的管理包括停用rt-PA，急诊行头颅CT、检测全血细胞、凝血酶原时间（国际标准化比值）、活化部分凝血活酶时间和纤维蛋白原水平。必要时可考虑辅助使用冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酸或ε-氨基己酸等逆转凝血功能紊乱治疗。具体给予何种纠正凝血障碍的药物，可参考《中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019》[2]相关推荐。
可参照《中国脑出血诊治指南（2014）》[5]中关于口服抗凝药物相关脑出血和《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]的推荐，停用抗栓（抗凝和抗血小板）等致出血药物。（1）抗血小板相关症状性出血转化：必要时可考虑静脉输注血小板。值得注意的是，静脉输注血小板可能对阿司匹林引起的出血更有效，而对氯吡格雷效果不明显，其原因为两种药物发挥药效的机制不同。（2）抗凝相关症状性出血转化：对华法林相关症状性出血转化，必要时可根据条件静脉应用维生素K、新鲜冻干血浆和凝血酶原复合物；对新型口服抗凝药物（达比加群、阿哌沙班、利伐沙班）相关出血，应评估是否存在可调节的危险因素，如适应证掌握是否恰当、剂量调整、血压处理、是否同时合并其他药物，如抗血小板药物等。特殊处理可考虑静脉输注血小板、冰冻血浆、凝血酸，必要时可根据条件应用凝血酶原复合物、达比加群特异性拮抗剂（idarucizumab）、阿哌沙班、利伐沙班特异性拮抗剂（andexanet alpha）。
外科手术通常不作为症状性出血转化的常规治疗手段。外科治疗主要目的在于解除占位效应和恶性脑水肿等引起的机械压迫，具体术式可参考脑出血指南[5]。考虑手术治疗前，应纠正患者的凝血障碍，同时充分评估有凝血障碍时出血并发症的发生风险。美国一项多中心研究发现，外科治疗（如血肿清除或去骨瓣减压）有降低症状性出血转化患者病死率的趋势（P<0.10）[7]，其作用类似于伴有恶性脑水肿的大面积脑梗死患者通过手术预防脑疝的发生从而降低病死率，但患者仍会遗留严重的残疾。因此，在临床实践中，应小心权衡外科手段快速减压与医源性损伤之间的利与弊。
当前在国际上，与症状性出血转化相比，无症状性出血转化通常不被充分重视，研究很少，现有脑梗死指南尚无对无症状性出血转化的特殊治疗建议。目前一项研究报道了溶栓后无症状性出血转化的凝血因子治疗，但此研究仅涉及了PH2型出血。尽管无症状性出血转化处理的证据有限，对于溶栓24 h内发生的无症状血肿型出血转化（PH型），特别是有凝血功能障碍的患者可以考虑予以纠正凝血障碍的药物治疗[8]。
目前尚缺乏充分的研究证据指导出血转化后重新启动抗栓治疗（抗血小板和抗凝）的最佳时间，相关指南的推荐意见尚不统一[5,6,9,10,11,12]。我国中华医学会神经病学分会脑血管病学组发表的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]的推荐意见为需要抗栓治疗的患者，可于症状性出血转化病情稳定后10 d至数周后开始抗栓治疗，应权衡利弊；对于再发血栓风险相对较低或全身情况较差者，可用抗血小板药物代替华法林。
对于急性脑梗死后出血转化应客观认识其自然史和转归。出血转化的发生率在不使用任何特殊治疗的情况下可达30%左右。治疗后出血转化有一部分与患者症状加重和不良预后相关，应密切观察和积极处理。在高度重视症状性出血转化的同时，对小的可能不影响预后的无症状出血转化应科学对待，不需过度恐惧。在临床中密切观察、规范处理并长期随访，积累病例资料进行分析和研究是临床医生应该采取的态度和行为。
感谢刘峻峰医生在本文撰写中的贡献
作者声明不存在利益冲突
None declared
1．关于脑梗死后出血转化的叙述不正确的是？
A.常发生在大面积脑梗死之后
B.和面积无关，主要和梗死位置有关
C.风湿性心脏病伴梗死易发生
D.接近皮质的梗死易发生
E.在CT上可见混杂密度改变
2．脑梗死后出血转化的CT检查显示？
A.高密度影
B.低密度影
C.低密度区出现高密度斑点
D.高密度区出现低密度斑点
E.高密度影与低密度影并存
3．关于脑梗死后出血转化，下列正确的叙述是？
A.脑实质出血（PH）型出血转化一定是症状性出血转化
B.溶栓后症状性出血转化，多发生在脑梗死发病7 d后
C.使用新型抗凝剂（如达比加群、阿派沙班和利法沙班）导致的出血，目前尚无针对新型抗凝剂有效的特异性拮抗剂
D.需要抗栓治疗的患者，可在症状性出血转化病情稳定后10 d至数周后开始抗栓治疗
E.无症状性出血转化一定不影响患者的预后
4．关于脑梗死后出血转化处理，下列叙述不正确的是？
A.出血转化一般处理原则与自发性脑出血的治疗类似，包括必要时循环和呼吸支持，血压管理
B.症状性出血转化首先应停用抗栓或溶栓等致出血药物
C.溶栓后症状性出血转化必要时可考虑辅助使用逆转凝血紊乱的药物
D.对于溶栓24 h内发生的无症状的血肿型出血转化（PH型），特别是有凝血障碍的患者可以考虑予以纠正凝血障碍的药物治疗
E.外科手术治疗是症状性出血转化的常规治疗手段之一
5．关于脑梗死后出血转化，下列叙述正确的是？
A.CT和MRI对于发现出血转化具有同样的敏感度
B.症状性出血转化应停用抗栓和重组组织型纤溶酶原激活剂等致出血药物，同时遵循脑出血一般处理原则
C.一旦发现出血转化，应立即停用阿司匹林等抗栓药物
D.出血转化只发生在溶栓和口服抗凝药物后
E.出血转化的部位一定在梗死灶内
