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儿童遗传性肌张力障碍的脑深部电刺激手术治疗
中华实用儿科临床杂志, 2020,35(9) : 662-666. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200313-00403
摘要

近30年来，随着功能神经外科学、神经电生理学和神经影像学的进步，应运而生的脑深部电刺激术(DBS)被认为是治疗运动障碍疾病领域发展最为迅速的一种新的治疗方法。许多运动障碍病患者经过DBS治疗后主要临床症状得到显著改善，甚至治疗后出现戏剧性的进步。由于DBS的微创特性、可逆性和可调节性等优点，其已越来越多地应用在儿童肌张力障碍的治疗中。遗传性肌张力障碍是儿童最常见的一组运动障碍疾病，多无有效的药物治疗方法。最近，国内外一些运动障碍性疾病中心开展了儿童遗传性肌张力障碍DBS外科手术治疗，并取得了一些令人鼓舞的成果。基于北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心的经验，现主要讨论DBS对儿童遗传性肌张力障碍的治疗效果和儿童患者DBS治疗的主要流程。

引用本文: 杨海波, 曹自强, 包新华, 等.  儿童遗传性肌张力障碍的脑深部电刺激手术治疗 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2020, 35(9) : 662-666. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200313-00403.
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儿童遗传性肌张力障碍是一组临床表现为异常姿势、频繁的扭动或重复运动的神经系统疾病，其中多数为罕见病且药物治疗无明显效果，在临床工作中往往被误诊为脑性瘫痪、癫痫等，还有部分患者诊断明确但未得到有效的治疗。因此，现基于北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心的经验，探讨儿童遗传性肌张力障碍的诊断，重点讨论脑深部电刺激术(DBS)对儿童遗传性肌张力障碍的治疗效果和儿童患者DBS治疗的主要流程。目的是加深基层医院儿科医师对于此类疾病的认识，让更多患儿得到明确的诊断，从而采取最有效的治疗方法以达到最好的治疗效果。

1　概述

1987年法国学者Benabid教授及其团队首次发现应用DBS几乎具有与丘脑毁损术一样的改善帕金森病患者震颤症状的效果[1]。随后，DBS一直用于治疗多种神经系统疾病。美国食品和药物管理局(FDA)于1997年正式批准了DBS的临床应用，1999年我国国家食品药品监督管理局(CFDA)正式批准临床治疗用的DBS设备在中国上市，此外，2010年DBS治疗药物难治性癫痫已在欧洲获得批准[2]。越来越多的科学研究人员和临床医师应用DBS治疗其他神经精神类疾病，如抽动障碍、阿尔茨海默症、抑郁症和慢性疼痛等。DBS治疗儿童肌张力障碍的优势主要在于：首先，DBS是一种微创的功能神经外科手术，以近乎可以忽略不计的脑组织损伤完成脑深部的电极植入。其次，手术具有可逆性，如抽动障碍患儿治愈后不需要持续的电刺激，可关机观察一定时间后即可摘除植入电极。最后，DBS手术具有可调节性，术后根据患者的症状改善情况调整刺激参数和刺激模式，更好完成治疗的延续性。尽管DBS已广泛应用，迄今全球已完成数万例DBS手术，但其治疗机制仍然知之甚少。学术界提出了一些假设[3]，如"经典比率模型"、"干扰理论"和"爆发"理论等。

过去几十年，技术创新和科学的进步使得DBS的应用和研究快速增加。然而，尽管DBS在治疗儿童运动障碍疾病上具有巨大优势，但至今得到DBS手术治疗的肌张力障碍患儿仍然相对较少。北京大学第一医院在国内率先成立了儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心，其中包括儿童运动障碍诊疗团队，由儿童神经内科、功能神经外科、遗传代谢病、康复科、影像科神经系统疾病专业组和麻醉科等科室专家组成，采用DBS治疗儿童遗传性肌张力障碍，目前北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心完成的儿童肌张力障碍的DBS手术例数及治疗疾病种类均在国内领先。

肌张力障碍是一组神经系统疾病，其特征为全身或局部肌肉持续或间歇性的收缩，导致异常姿势、频繁的扭曲运动或重复运动[4,5]，是儿童中最常见的运动障碍疾病之一，对儿童的生长和发育、日常生活和学习造成严重的负面影响。导致肌张力障碍的病因很多，主要包括基因突变、神经变性病和遗传代谢病导致的脑损伤。目前，尚无特效疗法根治肌张力障碍，多数患儿药物治疗的效果不满意。由于DBS的快速发展和广泛应用，功能神经外科医师已应用这种微创手术来治疗肌张力障碍患者，并在一定程度上取得了成功。Coubes等[6]最早使用DBS来治疗肌张力障碍，已逐渐被接受为儿童肌张力障碍的一种可选择治疗方法。有趣的是，DBS对DYT1型肌张力障碍的治疗效果特别好，较非DYT1型患者有更显著的改善[7]。然而，由于DBS在儿童肌张力障碍治疗研究文献有限，目前尚不清楚DBS对其他类型肌张力障碍的作用。

2　DBS治疗肌张力障碍

肌张力障碍主要根据3个标准进行临床分类，即病因、发病年龄和症状分布[8]。根据最广泛接受的分类，将肌张力障碍分为2种主要类型[9]：原发性肌张力障碍(肌张力障碍是唯一的临床体征，包括特发性或遗传性疾病，无神经病理学异常)和继发性肌张力障碍(由于神经变性引起的肌张力障碍，随着脑部病变或遗传病的病程进展)。尽管最近发布的共识分类提供了更详细的方法来区分肌张力障碍[10]，但很少有文章使用这种分类。

2.1　原发性肌张力障碍

关于原发性肌张力障碍的共识认为，DBS治疗儿童原发性肌张力障碍是安全有效的方法[5,11]。迄今为止，已发现29种单基因突变引起的肌张力障碍(DYT1～DYT29)[9,12]，其中DYT1-6、11、12和DYT1－25～29型的初始症状在儿童期很明显。DBS已被用作几种类型的DYT肌张力障碍的首选疗法(表1)。此外，近年报道DBS对ADCY5基因变异和GNAO1基因变异所致原发性肌张力障碍也有良好的疗效。

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表1

DBS对几种儿童原发性肌张力障碍的治疗效果

Table 1

Therapeutic effect of DBS on primary dystonia in children

表1

DBS对几种儿童原发性肌张力障碍的治疗效果

Table 1

Therapeutic effect of DBS on primary dystonia in children

原发性肌张力障碍类型致病基因DBS疗效
DYT1TOR1A90%以上的患者手术后好转
DYT6THAP1约60%的患者手术后好转
DYT11SGCE在散发病例中报告有改善
DYT12ATP1A3未见改善
DYT26KCTD17零星病例报告有改善
DYT28KMT2B患者均显示出临床获益

注：DBS：脑深部电刺激术

DBS：deep brain stimulation

DYT1型是最早发现的原发性肌张力障碍，由于编码扭转蛋白A(Torsin A)的TOR1A基因5号外显子上的GAG序列缺失所致，是使用DBS治疗的最常见的原发性肌张力障碍[13,14]。DYT1型患者通常从童年或青春期出现肌张力障碍，最初影响单侧肢体，通常会在1～3年逐渐进展为全身性肌张力障碍。在所有肌张力障碍类型中DYT1似乎对DBS的反应最佳。一些文献报道，采用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评分量表(BFMDRS)，比较接受DBS患者手术前与手术后不同时间的评分，约90%的DYT1型患者在术后第1年平均改善了60%[14,15]。

DYT6型通常在儿童晚期或青春期出现发声困难或书写性痉挛症，约25%的患者逐渐累及颅颈交界区肌肉。编码THAP结构域蛋白1的THAP1基因的致病变异是DYT6型的病因[16,17,18,19,20]。研究显示，许多接受过DBS手术的DYT6型患者治疗效果不如DYT1型患者[14,15]。根据BFMDRS评估，仅60%的DYT6型患者在DBS术后第1年平均改善了30%。

DYT11型也称为肌阵挛性肌张力障碍，其特征是在童年或成年早期累及颈部或上肢。DYT11型是一种常染色体显性遗传病，由于染色体7q21的肌聚糖基因SGCE致病突变导致。患者特征性表现为同时出现肌张力障碍和肌阵挛，常伴精神障碍，酒精可在很大程度上减轻肌阵挛[21]，某些药物，如唑尼沙胺，可能减轻症状[22]。此外，几个研究小组报道DYT11型患者也对DBS有反应[23,24,25]。对于某些难治性病例，DBS可作为一种选择性治疗，可能改善50%的症状。

DYT12型的特征是在青春期或成年早期突然发生肌张力障碍-帕金森病，病因为ATP1A3致病变异[26]。有几篇报道描述了DBS在DYT12型患者的试验，未显示令人满意的临床疗效[27,28,29,30,31]。

DYT26型的特征是运动延迟，主要表现为肌阵挛性抽搐发作，并影响颈部和上肢，发展为肌张力障碍[32,33]。2015年有学者发现KCTD17致病变异导致DYT26型[32]。DBS对DYT26型有很好的疗效[33]。

DYT28型的特征是儿童早发全身性肌张力障碍。KMT2B致病变异是引起DYT28型的病因。据报道，所有的DYT28型患者药物治疗无明显效果，其中十几例DYT28型患者表现出了对DBS的临床反应[34,35,36,37]。较年轻的DYT28型患者经DBS治疗后有所改善，其中一些患者在术后没有辅助的情况下恢复了自主行走能力。北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心于2018年5月完成国内首例DYT28型患儿(7岁，男性)的DBS治疗，根据BFMDRS评估，患儿术后7个月平均改善了95.2%[38]。随后又完成数例DYT28型患者的DBS手术，症状改善均较明显。

DYT3和DYT25型通常在成年后发病，但也有一些患者在儿童期起病[14]。文献报道，DYT3和DYT25型患者DBS术后有一定程度改善[39,40,41,42]。DYT2、DYT4、DYT27和DYT29型极为罕见，尚缺乏DBS治疗效果的观察证据。

2012年Carecchio等[43]首次报道了ADCY5变异家系，之后陆续有散在病例报道，目前国外共报道62例，国内尚未见病例报道。ADCY5基因的遗传方式为常染色体显性遗传，外显率为100%[44]。已报道的最常见变异类型为错义变异，其中c.1252C>T变异最为常见。ADCY5基因变异患者临床表型谱较广，可导致一系列异质性临床综合征，尚未发现明确的基因型-表型相关性。患者临床表型包括家族性运动障碍伴面部肌纤维颤搐、阵发性舞蹈症伴肌张力障碍、常染色体显性遗传舞蹈症伴肌张力障碍、良性遗传性舞蹈病。起病年龄从新生儿期到中年期，常见的首发症状为舞蹈样动作、舞蹈病、肌张力障碍、肌阵挛。肌张力障碍可涉及四肢、颈部、面部，可伴口面部肌肉痉挛，呈"抽搐"样表现，也可伴间歇性头部或肢体震颤、构音障碍、吞咽障碍。

编码G蛋白ɑ-o1亚基(G protein subunit alpha o1，GNAO1)的GNAO1基因突变可引起早发性癫痫性脑病、神经发育障碍和其他多种症状，如肌张力降低和不随意运动障碍[45,46]，一些患者DBS治疗后有一定程度改善[47,48]。北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心对GNAO1基因突变所致运动障碍患儿的DBS治疗效果与国外文献报道接近。

2.2　继发性肌张力障碍

继发性肌张力障碍的常见病因包括遗传代谢病和神经变性病，如戊二酸尿症1型、泛酸激酶相关神经变性(PKAN)、Leigh病、核黄疸和Lesch-Nyhan病。

PKAN又称苍白球黑质变性病，旧称哈勒沃登-斯帕茨综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，由于PANK2基因致病突变所致。PKAN的主要临床表现是肌张力障碍、构音障碍、僵硬。影像学特征为脑磁共振成像(MRI)T2加权显示双侧苍白球对称高信号"虎眼征"征象。仅有少数报道描述了DBS在PKAN治疗中的应用，患者有所改善[49,50]。北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心完成DBS治疗的PKAN患儿中最小年龄4岁，最大9岁，术后1个月、3个月、6个月、1年等不同时间节点进行评估，平均改善为32.2%～62.8%。

戊二酸尿症1型是一种脑性有机酸尿症，由于GCDH致病突变导致疾病。迄今为止，国外有10例患者接受了DBS[51,52,53,54,55]，术后无明显改善，可能与疾病导致的不可逆性锥体外系损害有关。

Leigh病也称为亚急性坏死性脑病，是一组严重的神经退行性疾病，通常在1岁内发病，迅速进展，导致运动智力发育延迟、肌张力障碍、癫痫和共济失调等，婴幼儿期病死率很高，DBS疗效不良[56,57]。

此外，核黄疸和Lesch－Nyhan病等疾病常导致后天性肌张力障碍。少数病例报告证明DBS对这类获得性肌张力障碍患者疗效不令人满意[5]。北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心对戊二酸尿症1型、Leigh病、Lesch－Nyhan病患儿行DBS治疗，虽然BFMDRS评分未体现明显改善，但是患儿家长和康复医师反馈患儿全身肌张力及运动方面有一定程度改善。另外，此类患儿病程较长，全身肌肉萎缩，关节挛缩变形，也是患儿有轻度的改善很难评估出变化的原因。

3　针对儿童肌张力障碍的DBS管理

儿童DBS手术与成人DBS手术有很大不同，针对儿童DBS的治疗程序，现结合北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心的经验讨论(图1)。

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图1
北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心DBS治疗流程
Figure 1
Treatment process of DBS in Multidisciplinary Collaborative Diagnosis and Treatment Center for Children′s Motor Disorders，Peking University First Hospital
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注：DBS：脑深部电刺激术

DBS：deep brain stimulation

图1
北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心DBS治疗流程
Figure 1
Treatment process of DBS in Multidisciplinary Collaborative Diagnosis and Treatment Center for Children′s Motor Disorders，Peking University First Hospital
3.1　术前准备

首先，由儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心确定患儿肌张力障碍的病因及类型，通过血液氨基酸、游离肉碱、酰基肉碱、同型半胱氨酸测定及尿有机酸分析鉴别氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢病，采用全外显子组测序明确基因诊断并帮助预测DBS的疗效。如果综合患者临床表现、症状、病史、影像学检查、电生理学检查及全外显子测序等仍不能确诊的病例，再次提交多学科会诊共同讨论是否应为患者进行DBS手术治疗。对确定手术的患儿，术前利用BFMDRS进行肌张力障碍严重程度的评估，保存患儿术前各种状态的完整视频记录。由于儿童无法准确表述，需要进行更详细的评估，北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心从运动、心理、认知、语言、营养、康复等多学科多角度评估，以便更好地比较患儿DBS治疗前后的变化。

3.2　手术过程

儿童与成人DBS手术过程完全不同，由于肌张力障碍患儿无法控制自身运动及疼痛刺激加重身体扭动和姿势异常，首先要在全麻镇静下安置头部立体定向框架，然后，仍需在全麻下完成术前MRI或CT定位扫描，再返回手术室进行手术。将术前影像资料和术前定位影像资料在专业工作站进行图像融合处理，并制定手术计划。儿童患者DBS手术全程始终在气管插管的全身麻醉下进行[55]。如前所述，导线和脉冲发生器放置在适当的位置[54]。美国FDA已批准苍白球内侧作为儿童DBS的目标靶点[14]。然而，最近的一项研究表明，丘脑底核也可作为肌张力障碍患者DBS的有效靶点[58]。北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心在某些疾病更倾向于选择丘脑底核作为肌张力障碍患者DBS的治疗靶点，并取得不错的效果。手术后进行CT检查，再次与术前MRI进行融合以确认电极植入的精确位置与手术计划一致。

3.3　术后程控

北京大学第一医院儿童运动障碍疾病多学科协作诊疗中心通常在用CT确认靶点位置后开始DBS治疗，也就是术后1周内开始。患者手术后在医院停留约7 d，以便监测伤口的愈合情况和不良反应。术后1、3、6个月进行常规随访，包括神经系统检查、肌张力障碍严重程度评估和程控。随后，每6个月进行1次重新评估。根据患者或其父母的反馈，调整刺激参数以达到更好的临床效果或减少不良反应。此外，对于出行不便的外地患者，可通过互联网远程程序控制系统调整刺激参数。由于患儿病程较长，全身运动系统，如肌肉、骨骼、关节有一定程度的挛缩变形，建议患者DBS手术前后要坚持物理康复训练，并坚持针对原发病的治疗。

4　小结

大多数原发性肌张力障碍患者对DBS表现出良好的治疗效果。但还需要其他证据来确认DBS在继发性肌张力障碍患者中的疗效。虽然大多数继发性肌张力障碍患者对DBS的反应较差，但术后早期临床效果可能是不稳定的。因此，有必要监测DBS对患者的长期影响。此外，遗传性肌张力障碍患儿病程较长，肌肉、骨骼、关节有一定程度的挛缩变形，应在疾病早期进行DBS治疗，尤其在运动系统发生不可逆损伤前手术，在一定程度上可逆转患儿的运动失能。术前物理康复训练的目的主要是保护运动系统的功能和正常形态，术后仍要进行系统的康复性治疗，以改善运动能力。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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