智力障碍是儿童神经系统疾病中常见的严重危害患儿身心健康的疾病。智力障碍病因复杂，多种遗传和环境因素参与其发病过程，遗传性代谢紊乱是其重要病因之一。随着诊治水平的不断提高，经过早期诊断和治疗，遗传代谢病患儿临床结局往往可获得极大改善。因此，能够尽早明确智力障碍背后的遗传代谢病病因，对于指导患者治疗、改善预后及指导再生育具有重要意义。现综述目前已知的导致智力障碍的多种遗传代谢病，如苯丙酮尿症、线粒体病、尿素循环障碍、肌酸缺乏综合征、溶酶体贮积症等，以了解其临床特点，提高临床认识。
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智力障碍是儿童常见的一种致残性疾病，在人群中的发病率为1%～3%，任何影响儿童大脑发育的因素均可导致儿童出现不同程度的智力障碍[1]。智力障碍可严重影响患儿的生存质量，给家庭及社会带来沉重的经济负担。因此，早期做好病因诊断、早期干预，对于改善智力障碍患儿的预后及通过产前诊断阻止智力障碍患儿的出生具有重要意义[2]。智力障碍的病因非常复杂，分为非遗传性病因和遗传性病因，遗传性病因约占2/3，包括染色体异常、单基因病、多基因病/表观遗传异常、遗传代谢病等，文献报道可诊断的遗传代谢病占智力障碍患者病因的1%～5%[3,4]。随着生化诊断技术及基因分析技术的日益发展，可诊断、可治疗的遗传代谢病日益增多，给智力障碍患儿的病因治疗带来了希望。因此，遗传代谢病导致的智力障碍越来越受到重视，明确病因对于防治儿童智力障碍有重要意义。现总结目前已知可能导致智力障碍的多种遗传代谢病，以提高临床医师对本类疾病临床特点的了解及认识。
迄今为止，国内外已报道多种以智力障碍为主要症状发病的遗传代谢病(表1)。大多数疾病中导致脑功能障碍的确切致病机制尚不清楚[5]。目前已知的发病机制主要包括以下几个方面。
可导致智力障碍的遗传代谢性疾病
Inherited metabolic disorders those can cause intellectual disability
可导致智力障碍的遗传代谢性疾病
Inherited metabolic disorders those can cause intellectual disability
| 氨基酸代谢病 | |
| 苯丙氨酸羟化酶缺乏症、四氢生物蝶呤缺乏症、枫糖尿病、酪氨酸血症、同型半胱氨酸血症、高甲硫氨酸血症、非酮性高甘氨酸血症、高组氨酸血症、高脯氨酸血症 | |
| 尿素循环障碍 | |
| 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症、瓜氨酸血症Ⅰ型、精氨酰琥珀酸尿症、精氨酸血症、高鸟氨酸血症、高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症 | |
| 有机酸代谢病 | |
| 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症Ⅰ型、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症、3-羟基异丁酸尿症、2-羟戊二酸尿症、4-羟丁酸尿症、丙二酸血症 | |
| 碳水化合物代谢病 | |
| 半乳糖血症、丙酮酸羧化酶缺乏症、先天性高胰岛素性低血糖症 | |
| 脂肪酸β氧化障碍 | |
| 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、短链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、β-酮硫解酶缺乏症 | |
| 线粒体病 | |
| 溶酶体贮积症 | |
| 黏多糖Ⅰ型、黏多糖Ⅱ型、黏多糖Ⅲ型、戈谢病、尼曼－匹克病A/B型、尼曼－匹克病C型、异染性脑白质营养不良、球形细胞脑白质营养不良、GM1神经节苷脂贮积症、Tay-Sachs病、法布里病、Sandhoff病、多种硫酸酯酶缺乏症、神经元蜡样质脂褐素沉积病、黏脂贮积症、溶酶体酸性酯酶缺乏症、Danon病、胱氨酸贮积症、半乳糖唾液酸贮积症、岩藻糖苷贮积症、α－甘露糖苷贮积症 | |
| 过氧化物酶体病 | |
| X－连锁肾上腺脑白质营养不良、Zellweger综合征、其他过氧化物酶体病 | |
| 肌酸缺乏综合征 | |
| 精氨酸：甘氨酸脒基转移酶(AGAT)缺陷、胍基乙酸甲基转移酶(GAMT)缺陷、SLC6A8基因缺陷 | |
| 葡萄糖转运蛋白缺乏症 | |
| 嘌呤和嘧啶代谢异常 | |
| 胆固醇合成障碍 | |
| 先天性糖基化异常 | |
大脑作为能量需求最高的器官之一，当各种原因引起线粒体能量产生不足时可导致脑损害。线粒体病患者氧化磷酸化过程或电子传递链出现障碍，三磷酸腺苷(ATP)生成减少，导致进行性脑损伤，伴有不同程度的神经功能丧失和脑组织结构损伤[6]。戊二酸尿症Ⅱ型患者多种脂肪酸代谢障碍ATP产生减少，导致能量生成障碍[7]。而同型半胱氨酸血症可能会发生血栓性中风或小血管闭塞，引起大脑缺氧缺血性改变，导致智力障碍[8]。
葡萄糖、肌酸等是大脑能量代谢中必不可少的物质。肌酸以磷酸肌酸的形式储存能量，肌酸缺乏会导致脑磷酸肌酸合成减少，能量储存供应不足，患者出现智力障碍、全面发育迟缓、癫痫、孤独症、多动症等[9]。葡萄糖转运蛋白缺乏症患者血液中葡萄糖被转运至大脑过程故障，大脑能量供应不足，引起智力障碍和癫痫发作[10]。
氨基酸代谢病是由于基因缺陷导致酶缺陷，造成相关氨基酸代谢障碍和脏器损伤，以脑、肝、肾最常受累。患者体内氨基酸蓄积、神经递质合成减少、细胞氧化应激及细胞能量合成障碍等是氨基酸代谢病导致智力障碍的主要机制。
PKU是经典的遗传代谢病之一。未经治疗的PKU患者主要表现为智力障碍和癫痫发作。苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxy－lase，PAH)和其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏，均会导致高苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)血症，损害认知功能[14]。BH4缺乏，不仅会影响PAH活性，而且可降低酪氨酸、色氨酸羟化酶活性，影响脑内神经递质(如多巴胺、5-羟色胺)的合成，造成严重的智力障碍、癫痫等神经精神症状[15]。
MSUD是由于支链α-酮酸脱氢酶复合体(branched chain keto acid dehydrogenase complex，BCKDH)缺乏导致脑内支链氨基酸(BCAA)及支链酮酸(BCKA)升高，造成神经系统损伤的一种疾病[16]，临床可见智力障碍、癫痫、共济失调以及嗜睡、昏迷等症状。智力障碍的发生及严重程度与亮氨酸水平密切相关。亮氨酸蓄积导致神经递质(多巴胺等)的合成减少、髓鞘形成障碍。代谢物蓄积增加大脑中乙酰胆碱酯酶(AChE)活性，干扰神经递质的合成，引起神经细胞凋亡，导致进行性认知功能损害[17]。
UCD是一组严重的遗传代谢病，主要是由于氨及毒性中间产物积聚致病。氨是体内氨基酸代谢终产物，是神经毒素之一，高氨血症干扰脑细胞能量代谢，使脑细胞ATP生成减少，引起脑内兴奋性神经递质减少，抑制性神经递质增多，导致智力障碍、共济失调、癫痫、昏迷甚至死亡等[20]。UCD如果延迟诊断时间>1年，75%的患者会发生认知障碍，如果延迟<1年，46%的患者发生认知障碍[20]。
有机酸代谢障碍是由于某种酶的缺乏，导致相关羧酸及其代谢产物蓄积，引起代谢性酸中毒以及脑、肝、肾、心脏、骨髓等多脏器损害。由于毒性代谢物蓄积、能量合成障碍、线粒体功能障碍、神经元细胞凋亡、细胞骨架磷酸化改变及髓鞘形成障碍，导致患者脑神经结构损伤、神经节苷脂和突触可塑性异常，引起智力障碍[21]。
MMA和PA引起体内甲基丙二酸、丙酸蓄积，并伴有甲基枸橼酸、丙酰辅酶A、丙酰肉碱、丙酰甘氨酸蓄积，线粒体能量合成功能下降，导致脑、肝、肾、骨髓及心脏等多脏器损伤[22]。70%的PA患者有智力障碍、言语障碍、运动障碍等后遗症[23]。MMA常见智力发育迟缓或倒退，伴肌张力低下等[24]。
戊二酸尿症Ⅰ型是由于线粒体戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏导致的疾病，戊二酸、3-羟基戊二酸等在组织中蓄积导致脑损伤，常在发热、呕吐、腹泻、接种疫苗或手术等诱因下发生急性脑病危象，出现肌张力减退、意识丧失、发作性扭转痉挛、肌张力不全、吞咽障碍等表现，随着脑损伤加重导致智力障碍[25]。
4-羟丁酸尿症又称为琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)缺乏症，是由于SSADH缺乏，琥珀酸半醛不能氧化为琥珀酸，还原为4-羟基丁酸，4-羟基丁酸和γ-氨基丁酸(GABA)在血液、尿液、脑脊髓液中蓄积[26]，神经末梢及周围星形胶质细胞中的谷氨酸-谷氨酰胺循环失衡，导致严重的功能障碍。临床表现为发育迟缓、智力障碍、癫痫发作、共济失调、行为异常和肌张力低下等，在早期的患者中可出现呼吸困难、睡眠不足及喂养困难等。
3-羟基异丁酸尿症是一种缬氨酸代谢障碍性疾病。临床表现各异，重症表现为运动发育迟缓、重度智力障碍及早期死亡，一些患者伴有脑内钙化、面容畸形及肺动脉高压[27]。
依据溶酶体内贮积物及致病基因的不同，LSDs分为6类：黏多糖贮积症、黏脂贮积病、鞘脂贮积病、神经元脂褐质沉积病、溶酶体膜蛋白转运障碍及其他溶酶体病。临床症状以智力障碍为显著特征，伴骨骼、肝、心脏、眼等多脏器损害[30]。当鞘脂、半乳糖神经酰胺和硫化物等大分子物质在神经元中沉积、溶酶体储存过量，导致神经元形态及功能异常改变，巨神经突、异位树突、轴突球体形成，轴突运输和内膜逆行运输发生变化。此外，神经元细胞器如线粒体、内质网和高尔基体功能也会出现障碍，细胞膜稳态发生改变，最终引起氧化应激及炎症反应，促使细胞死亡[31,32]。
过氧化物酶体病是一类由于过氧化物酶体功能缺陷导致的疾病。
线粒体是人体内重要的细胞器，氧化磷酸化功能障碍时，ATP产生不足导致智力障碍。线粒体病是一组疾病，患者临床表现复杂，可于各个年龄段起病，以进行性脑病为常见，存在不同程度的神经功能丧失和脑组织损伤[6]。Leigh综合征是儿童最常见的线粒体病之一，与线粒体基因突变、呼吸链5种酶复合物(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ)缺陷、丙酮酸脱氢酶复合物缺陷、辅助因子(硫辛酸、辅酶Q10)合成障碍有关，临床表现为智力发育迟缓、运动障碍、癫痫发作、共济失调、眼球震颤、眼肌麻痹、视神经萎缩等。患者血液和/或脑脊液中乳酸水平升高，基底核、脑干对称性损害。部分轻症患者间歇性出现神经症状，智力障碍可能是唯一的临床表现[37]。
CDS是一组肌酸合成及转运障碍的疾病，其特点为大脑内肌酸缺乏。肌酸以磷酸肌酸的形式储存能量，是维持大脑功能必不可少的物质。肌酸缺乏会导致脑磷酸肌酸水平下降，能量储存和传输出现障碍，引起智力障碍、言语迟缓、自闭症、多动症、癫痫等[38]。根据基因缺陷分为3种类型，其中影响肌酸转运的SLC6A8基因缺陷被确定为引起智力障碍的遗传代谢病。男性患者表现为轻度至重度智力障碍，主要表现为语言落后和学习困难，半数患者会出现孤独症样行为或其他行为问题以及癫痫。约50%的女性携带者有不同严重程度的认知障碍。严重患者伴肌张力低下、肌病和运动障碍等[9]。早期诊断并给予肌酸治疗，可改善预后[39]。
脑细胞几乎完全依赖葡萄糖提供能量。葡萄糖转运系统障碍患者血液葡萄糖无法正常通过血脑屏障，引起脑内葡萄糖下降，导致大脑能量供应不足，继而出现各种脑功能障碍，引起智力障碍。疲劳及饥饿时易因低血糖诱发癫痫发作[10]。患儿在没有感染的情况下，脑脊液中葡萄糖水平低于同期血液水平的40%。采用生酮饮食提供充足的能量，可改善对癫痫发作的控制和认知发育。早期识别、早期诊断并给予生酮饮食治疗，可显著缓解患儿病情，但仍会遗留不同程度的语言及认知障碍[40]。
嘌呤和嘧啶核苷酸是细胞固有物质，参与能量传递、代谢调节和DNA、RNA合成。嘌呤和嘧啶代谢异常可引起核酸合成不足，有害代谢产物蓄积大脑而发病。大多数核苷酸代谢障碍并不单独表现为智力障碍。腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症通常表现为精神运动发育迟缓、严重癫痫、获得性小头畸形和孤独症样行为[4]。嘧啶分解代谢的3种代谢紊乱可表现为精神运动发育迟缓和癫痫发作[41]。
胆固醇生物合成途径的缺陷导致多种结构缺陷和生化紊乱。Smith-Lemli-Opitz(SLO)综合征是7-脱氢胆固醇(7-DHC)还原酶活性不足引起的疾病，可能只表现出智力障碍和2、3足趾并趾，一些患者表现为特征性的面部(上睑下垂，鼻子朝上，鼻尖宽大)、生殖器发育不良(男性)及其他器官发育异常[42]。
遗传代谢病导致智力障碍患儿多数仅有一些非特异性言语、认知发育落后等，在某种诱因刺激下可出现急性认知功能减退，而发病前可以无明显异常。遗传代谢病中智力障碍往往伴随有肌张力障碍、运动障碍、共济失调、癫痫等症状，很少作为独立的神经系统症状出现，如不进行特殊检查很难明确诊断。在遗传代谢病发病的早期，如果不通过专业的智能发育评估，智力障碍的症状往往会被忽视，或者被诊断为发育迟缓/发育障碍。特别是在婴幼儿期和儿童早期，智力障碍临床表现不典型、程度相对较轻，容易被忽视，随着时间的推移，病情进展，智力障碍加重。因此，在临床诊断中，第一步要详细询问病史、家族史和仔细的体格检查，进行特殊的专科发育评估，对于遗传代谢病的早期发现、早期诊断非常重要。
遗传代谢病的确诊主要依赖特殊生化检测，可选择的检测包括对氨基酸、有机酸、嘧啶和嘌呤、肌酸、肌酐、黏多糖、亚硫酸盐和尿酸的尿液检测；血液检查包括氨基酸、游离肉碱及酯酰肉碱谱分析、总同型半胱氨酸、电解质、血气分析、乳酸/丙酮酸、极长链脂肪酸、胆固醇谱、溶酶体酶活性测定和转铁蛋白等电聚焦等。鉴于个别疾病的特殊性，根据临床诊断还应考虑脑脊液检查，检查葡萄糖、叶酸、有机酸、氨基酸、乳酸/丙酮酸、肌酐和神经递质等。此外，提取淋巴细胞、肌肉、脑、肝等组织DNA，可进行线粒体基因及相关核基因突变分析，明确诊断。嘌呤和嘧啶作为代谢障碍疾病的诊断代谢物可以通过多种方法进行检测，尿嘌呤和嘧啶分析可以帮助明确其他方法不能明确的智力障碍。
头颅影像学检查可帮助了解患者中枢神经系统损害的特征，如氨基酸、有机酸等遗传代谢病，会导致脑结构的异常。此外，头颅磁共振波谱(MRS)可以检测脑组织中乳酸、肌酸、胆碱等的代谢情况，有助于疾病诊断。
遗传代谢病总的治疗原则为针对疾病可能造成或已经造成的器官损害进行干预；针对原发病，补其所缺、排其所余、禁其所忌。可根据不同疾病给予相应的药物或饮食治疗[47]。通过个性化选择合理的治疗方案，可以帮助很多患者有效缓解。但在改善智力障碍方面，经过新生儿筛查得到早期诊断、规范治疗的PKU、MMA、HCY等患者智力发育得到改善，半乳糖血症和溶酶体病等患者预后较差[4]。
总之，近年来，随着新生儿筛查的逐渐普及，多种氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢病患者在出现症状前得到诊断与治疗，降低了病死率及智力障碍的发生率。采用高通量测序技术对患者及其亲属进行基因分析，明确病因，可为下一胎子女进行产前诊断，避免再次生育相同疾病患儿，实现优生优育。
所有作者均声明不存在利益冲突
