结核病是严重危害儿童健康的重要疾病。近年来，国内外制定和更新了多个结核病治疗相关指南和共识，结合最新的循证医学证据，提出了许多结核病药物治疗的新观点，但目前针对儿童结核病药物治疗的指南和共识较少，现依据现有的证据，就我国儿童敏感结核病和耐药结核病可行的药物治疗方案进行阐述。
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结核病是严重危害儿童健康的重要疾病。据统计，2018年全球约有1 000万新发结核病例，149万人死于该病，其中儿童结核病约为112万例，死亡儿童高达20万[1]。近年来，耐药结核病的广泛传播进一步加剧了结核病的危害。全球每年约有50万新发耐多药和利福平耐药结核病(multidrug resistant/Rifampicin resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)患者，仅1/3的病例接受了治疗，MDR/RR-TB患者的治疗成功率为56%，广泛耐药结核病(extensively drug－resistant tuberculosis，XDR-TB)仅为39%[1]。儿童每年新发MDR-TB病例为2.5万～3.2万，死亡率高达21%，其中3%～4%的MDR-TB患儿接受了治疗[2]。我国是结核病高负担国家，具有发病率高、MDR-TB病例多、结核与人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)共感染病例多的特点，2018年我国新发结核病例86.6万，其中MDR/RR-TB约6.6万，治疗成功率约为52%，略低于全球平均水平[1]。此外，我国也缺乏儿童MDR-TB的流行病学数据。
合理有效的治疗是结核病防控的关键环节之一。随着抗结核新药的应用和循证依据的不断增加，2011年至2019年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)制定、更新和发布了多个结核病治疗相关指南[3,4,5,6]。近年来，我国也出台了多个结核病治疗相关的共识和指南[7,8,9]。但针对儿童的共识和指南较少，现将根据国内外现有的共识和指南，就我国儿童结核病可行的药物治疗方案进行阐述。
儿童结核病药物治疗应遵循早期、适宜、联合、规律、全程的原则[10]。病变早期细菌生长迅速、代谢活跃，抗结核药物易发挥作用；选择适量的剂量，可使患儿在可以耐受抗结核药的情况下，发挥最大的杀菌或抑菌作用而不良反应较小；联合用药主要针对不同代谢状态的细菌，增强疗效，同时进一步防止耐药性的产生；不随意间断，坚持规律、全程用药，可消灭持留菌，防止复发。
儿童结核病治疗方案分为强化期和巩固期2个阶段：(1)强化期是治疗的关键阶段，通过药物联合治疗，迅速消灭敏感菌及生长分裂活跃的细菌，减轻临床症状、阻断疾病进展、降低播散以及获得性耐药的风险；(2)巩固期目的在于消灭持留菌，巩固治疗效果，防止复发。
目前WHO推荐的儿童一线抗结核药物包括异烟肼(Isoniazid，H)，利福平(Rifampicin，R)，吡嗪酰胺(Pyrazinamide，Z)和乙胺丁醇(Ethambutol，E)，其推荐使用剂量和治疗方案见表1、表2[10]。
儿童敏感结核病的推荐治疗方案[10]
Recommended treatment regimens for drug－sensitive tuberculosis in children[10]
| 结核病诊断类别 | 抗结核药物治疗方案a | ||
|---|---|---|---|
| 强化期 | 巩固期 | ||
| HIV低发(HIV阴性儿童)和异烟肼低耐药地区 | |||
| 涂片阴性肺结核 | 2HRZ | 4HR | |
| 胸内淋巴结结核 | |||
| 外周淋巴结结核 | |||
| 广泛肺部病变 | 2HRZE | 4HR | |
| 涂片阳性肺结核 | |||
| 重症肺外结核(除外结核性脑膜炎和骨关节结核) | |||
| HIV高发和/或异烟肼高耐药地区 | |||
| 涂片阳性肺结核 | 2HRZE | 4HR | |
| 涂片阴性肺结核伴或不伴广泛实质病变 | |||
| 除结核性脑膜炎和骨关节结核外的各类型肺外结核 | |||
| 所有地区 | |||
| 结核性脑膜炎和骨关节结核 | 2HRZEa | 10HR | |
注：HIV：人类免疫缺陷病毒；H；异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；数字表示本治疗阶段持续的月数；a儿童结核性脑膜炎治疗方案应该由有经验的医师决定，建议患儿在医院进行治疗 HIV：human immunodeficiency virus；H：Isoniazid；R：Rifampicin；Z：Pyrazinamide；E：Ethambutol；the number at the front of each phase represents the duration of that phase in months；athe decision on the regimen for a child with tuberculous meningitis should be made by an experienced clinician.It is suggested that the patient should be treated in a hospital
关于药物剂量，WHO建议<5岁的患儿采用推荐剂量的上限[11]，青少年和年龄较大的儿童(体质量达25 kg)采用成人剂量进行治疗。关于新生儿药物剂量的数据非常有限，建议有儿童结核病诊治临床经验的医师根据年龄和可能的不良反应进行剂量调整，如不具备相关临床经验，且患儿已被确诊或强烈怀疑结核病，可采用标准方案进行治疗。
儿童耐药结核病的治疗应遵循以下原则：(1)早期、适量、联合、规律、全程的治疗原则；(2)个体化治疗原则，通常根据患儿个体或接触者的药物敏感性检测(drug susceptibility test，DST)结果来确定耐药类型，选择合理的治疗方案，仅在无法获得DST信息时采用标准化治疗或经验性治疗；(3)利大于弊的原则，药物选择要充分考虑患儿用药不良反应、耐受性、依从性等因素。
根据2019年WHO耐药结核病治疗整合版指南，可用于儿童耐药结核病治疗的二线抗结核药物及用药剂量见表3[3]。儿童处于生长发育的过程中，因此，在治疗过程中需根据患儿体质量变化及时调整药物剂，一般每个月评估1次。
二线抗结核药物的儿童用药剂量
Recommended doses of second－line antituberculosis drugs for children
二线抗结核药物的儿童用药剂量
Recommended doses of second－line antituberculosis drugs for children
| 药物名称 | 每日用药剂量 | 每日最大剂量(mg) | 备注 |
|---|---|---|---|
| 左氧氟沙星 | 15～20 mg/kg | 1 500 | |
| 莫西沙星 | 10～15 mg/kg | 400 | <6个月的患儿使用10 mg/kg |
| 贝达喹啉 | 15～29 kg的儿童：最初2周200 mg口服，每日1次；之后改为每次100 mg，每周3次，持续22周 | － | 仅用于>5岁的儿童 |
| >29 kg的儿童：最初2周400 mg口服，每日1次；之后改为每次200 mg，每周3次，持续22周 | |||
| 利奈唑胺 | ≤15 kg的儿童：15 mg/kg | 600 | |
| >15 kg的儿童：10～12 mg/kg | |||
| 氯法齐明 | 2～5 mg/kg | 100 | 如单片给药时剂量较高，可采用隔天给药1次 |
| 环丝氨酸/特利齐酮 | 15～20 mg/kg | 1 000 | |
| 乙胺丁醇 | 15～25 mg/kg | － | |
| 德拉马尼 | 3～5岁：25 mg，每日2次 | 仅用于2岁以上的儿童 | |
| 6～11岁：50 mg，每日2次 | |||
| 12～17岁：100 mg，每日2次 | |||
| 吡嗪酰胺 | 30～40 mg/kg | － | |
| 美罗培南 | 20～40 mg/kg，静脉滴注，每8 h 1次 | － | 与克拉维酸同时使用 |
| 阿米卡星 | 15～20 mg/kg | 1 000 | |
| 乙硫异烟胺/丙硫异烟胺 | 15～20 mg/kg | 1 000 | |
| 对氨基水杨酸 | 200～300 mg/kg，分2次使用 | － | 如果耐受的话，可以一次给足剂量 |
| 高剂量异烟肼 | 15～20 mg/kg | 通常同时服用维生素B6，<5岁的儿童12.5 mg口服，>4岁的儿童25 mg口服 | |
| 克拉维酸 | 可用阿莫西林/克拉维酸代替 | 仅与碳青霉烯类药物一起使用 | |
| 卡那霉素 | 15～20 mg/kg | 1 000 | |
| 卷曲霉素 | 15～20 mg/kg | 1 000 |
注：用药剂量除特殊注明外，其他均为每日剂量 The dosage is daily dose unless it is specified
主要指异烟肼单耐药而利福平敏感的结核病，推荐采用6个月利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、左氧氟沙星(Levofloxacin，Lfx)治疗(6REZ－Lfx)[3,5]。当患儿对左氧氟沙星耐药或不耐受时，可仅采用6REZ进行治疗。在治疗过程中，需密切监测利福平耐药性的变化，一旦发现利福平耐药，则应采用MDR-TB的治疗方案。
WHO指南建议：(1)高度怀疑异烟肼耐药的患儿(与异烟肼耐药患者密切接触后患结核病，但耐药性尚未经实验室确诊)，可在耐药性确诊之前开始进行6REZ-Lfx治疗，若DST结果为异烟肼敏感，则停用Lfx并完成2HRZE/4HR治疗。(2)采用标准方案2HRZE/4HR开始治疗后发现异烟肼耐药，需排除利福平耐药后，改用6REZ-Lfx进行治疗。(3)REZ-Lfx方案的疗程应满足使用Lfx 6个月。但如果异烟肼耐药发现较晚(如在采用2HRZE/4HR治疗5个月时)，需由临床医师对患儿情况进行评估，确定是否需要从头开始完成6REZ-Lfx方案治疗。(4)对于广泛空洞型病变或涂片/培养转阴较慢的患儿，可考虑延长采用6REZ-Lfx治疗的时间，但需密切随访和监测，以避免耐药性的产生。
主要是指对1种以上一线抗结核药物耐药但不包括同时对利福平耐药，采用一线抗结核药物联合2种或2种以上二线抗结核药物治疗，其疗程可延长至18个月以上[12]。治疗方案见表4。
多耐药的利福平敏感结核病的治疗方案及疗程[12]
Recommended treatment regimens and duration for polydrug resistant but rifampicin sensitive tuberculosis
多耐药的利福平敏感结核病的治疗方案及疗程[12]
Recommended treatment regimens and duration for polydrug resistant but rifampicin sensitive tuberculosis
| 耐药种类 | 推荐方案 | 疗程 | 备注 |
|---|---|---|---|
| H和E | R、Z和FQ | 9～12个月 | 可在治疗最初3个月使用二线注射类药物 |
| H和Z | R、E和FQ | 9～12个月 | 可在治疗最初3个月使用二线注射类药物 |
| H，E，Z | R、FQ和Eto | 18个月 | 治疗最初2～3个月加用二线注射类药物；若肺内病变广泛，可延长二线注射剂时间到6个月 |
注：H：异烟肼；E：乙胺丁醇；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；FQ：氟喹诺酮；Eto：乙硫异烟胺 H：Isoniazid；E：Ethambutol；R：Rifampicin；Z：Pyrazinamide；FQ：Fluoroquinolone；Eto：Ethionamide
包括利福平单耐药结核病、MDR-TB、准广泛耐药结核病(pre－extensively drug resistant TB，Pre-XDR-TB)和XDR-TB患者，均可采用MDR-TB方案进行治疗。
2019年3月WHO发布了《耐药结核病治疗整合版指南》，该指南整合了2011年至2018年WHO发布的关于结核病治疗方面的8个指南文件，并依据最新证据评估做出了对MDR-TB治疗方案的重要调整[3]。表5显示了基于新药物分组设计长程MDR-TB方案的总体原则，按分组从上到下的顺序选用药物。除了根据有效性和安全性外，药物的选择还应考虑以下几点：口服药物优先于注射剂，DST结果有无，现有DST方法的可靠性，群体耐药性水平，患者既往用药史，药物耐受性以及潜在的药物间相互作用。
耐多药结核病长程治疗方案中的药物分组
Drug groups used in long－term regimen for multidrug－resistant tuberculosis
耐多药结核病长程治疗方案中的药物分组
Drug groups used in long－term regimen for multidrug－resistant tuberculosis
| 药物分组 | 药物名称 | 英文全称及缩写 |
|---|---|---|
| A组：全部纳入(除非不能使用) | 左氧氟沙星或莫西沙星 | Levofloxacin(Lfx)或Moxifloxacin(Mfx) |
| 贝达喹啉 | Bedaquiline(Bdq) | |
| 利奈唑胺 | Linezolid(Lzd) | |
| B组：纳入1～2种 | 氯法齐明 | Clofazimine(Cfz) |
| 环丝氨酸或特立齐酮 | Cycloserine(Cs)或Terizidone(Trd) | |
| C组：当A组和B组药物不能使用时，添加本组药物组成方案 | 吡嗪酰胺 | Pyrazinamide(Z) |
| 乙胺丁醇 | Ethambutol(E) | |
| 德拉马尼 | Delamanid(Dlm) | |
| 丙硫异烟胺或乙硫异烟胺 | Prothionamide(Pto)或ethionamide(Eto) | |
| 阿米卡星或卷曲霉素 | Amikacin(Am)或Capreomycin(Cm) | |
| 对氨基水杨酸 | p－aminosalicylic acid(PAS) | |
| 美罗培南 | Meropenem(Mpm) |
长程治疗方案药物的选择[3]：治疗起始阶段应包含至少4种有效药物，包括A组3种药物和至少1种B组药物，且在停用贝达喹啉后至少应使用3种有效药物；如只使用1～2种A组药物，那么应添加B组的2种药物；如果A组和B组的药物不足以组成治疗方案，可以从C组中选择药物。治疗疗程一般为18～20个月，包括强化期6个月，巩固期12～14个月；建议在培养结果阴转后持续15～17个月；上述疗程可以根据患者的临床疗效进行调整。
根据我国耐药结核病治疗指南/共识[8,9]，MDR-TB推荐治疗方案如下：
全程口服方案1：6Lfx(Mfx)-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/12Lfx(Mfx)-Lzd-Cfz-Cs[9]。总疗程18个月，强化期6个月，采用Lfx[或莫西沙星(Mfx)]、贝达喹啉(Bdq)、利奈唑胺(Lzd)、氯法齐明(Cfz)和环丝氨酸(Cs)治疗；巩固期12个月，采用Lfx[或莫西沙星(Mfx)]、利奈唑胺(Lzd)、氯法齐明(Cfz)和环丝氨酸(Cs)治疗。
全程口服方案2：6Lfx(Mfx)-Bdq(Lzd)-Cfz-Cs-Z(E，Pto)/12～14Lfx(Mfx)-Cfz-Cs-Z(E，Pto)[8]。总疗程18～20个月，强化期6个月，采用Lfx[或莫西沙星(Mfx)]、贝达喹啉(Bdq)[或利奈唑胺(Lzd)]、氯法齐明(Cfz)、环丝氨酸(Cs)、吡嗪酰胺(Z)[或乙胺丁醇(E)，或丙硫异烟胺(Pto)]治疗；巩固期12～14个月，采用Lfx[或莫西沙星(Mfx)]、氯法齐明(Cfz)、环丝氨酸(Cs)、吡嗪酰胺(Z)[或乙胺丁醇(E)，或丙硫异烟胺(Pto)]治疗。
含注射剂方案：6Lfx(Mfx)-Bdq(Lzd)-Cfz(Cs)-Pto-Z(E)-Am(Cm)/12Lfx(Mfx)-Cfz(Cs)-Pto-Z(E)[9]。总疗程18个月，强化期6个月，采用Lfx[或莫西沙星(Mfx)]、贝达喹啉(Bdq)[或利奈唑胺(Lzd)]、氯法齐明(Cfz)[或环丝氨酸(Cs)]、丙硫异烟胺(Pto)、吡嗪酰胺(Z)[或乙胺丁醇(E)]、阿米卡星(Am)[或卷曲霉素(Cm)]治疗；巩固期12个月，采用Lfx[或莫西沙星(Mfx)]、氯法齐明(Cfz)[或环丝氨酸(Cs)]、丙硫异烟胺(Pto)、吡嗪酰胺(Z)[或乙胺丁醇(E)]治疗。
如无法获得贝达喹啉和利奈唑胺，则可采用6Mfx(Lfx)-Cfz-Cs-Am(Cm)-Pto(E，Z)/12～14Mfx(Lfx)-Cfz-Cs-Pto(E，Z)[8]。总疗程18～20个月，强化期6个月，采用莫西沙星(Mfx)(或Lfx)、氯法齐明(Cfz)、环丝氨酸(Cs)、阿米卡星(Am)[或卷曲霉素(Cm)]、丙硫异烟胺(Pto)[或乙胺丁醇(E)，或吡嗪酰胺(Z)]治疗；巩固期12～14个月，采用莫西沙星(Mfx)(或Lfx)、氯法齐明(Cfz)、环丝氨酸(Cs)、丙硫异烟胺(Pto)[或乙胺丁醇(E)，或吡嗪酰胺(Z)]治疗。
短程治疗方案总疗程为9～12个月，大多为标准化方案，适用于既往使用短程治疗方案中的二线抗结核药物不超过1个月，或者排除氟喹诺酮类和二线注射类药物耐药的患者。推荐方案包括：
WHO推荐的短程化疗方案：4～6 Am(Cm)-Mfx(Lfx)-Pto-Cfz-Z-E-High dose/5Mfx(Lfx)-Cfz-Z-E[3,7,9]，其中强化期4个月(如痰涂片未转阴可延长至6个月)，采用阿米卡星(Am)[或卷曲霉素(Cm)]、莫西沙星(Mfx)(或Lfx)、丙硫异烟胺(Pto)、氯法齐明(Cfz)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)和高剂量异烟肼(High dose)治疗；巩固期为5个月，采用莫西沙星(Mfx)(或Lfx)、氯法齐明(Cfz)、吡嗪酰胺(Z)和乙胺丁醇(E)治疗。
基于吡嗪酰胺敏感的方案：当感染的结核分枝杆菌对吡嗪酰胺敏感时，且符合短程治疗其他条件的情况下，可采用以下方案：6Am(Cm)-Lfx(Mfx)-Pto-Z-Lzd(Cfz/Cs)/6Lfx(Mfx)-Pto-Z-Lzd(Cfz/Cs)[7,9,13]，总疗程12个月，其中强化期6个月，采用阿米卡星(Am)[或卷曲霉素(Cm)]、Lfx[或莫西沙星(Mfx)]、丙硫异烟胺(Pto)、吡嗪酰胺(Z)、利奈唑胺(Lzd)[或氯法齐明(Cfz)，或环丝氨酸(Cs)]治疗；巩固期6个月，采用Lfx[或莫西沙星(Mfx)]、丙硫异烟胺(Pto)、吡嗪酰胺(Z)、利奈唑胺(Lzd)[或氯法齐明(Cfz)，或环丝氨酸(Cs)]治疗。
根据最新的研究证据，WHO在2020年快速建议中提出在短程治疗方案中可以采用贝达喹啉替代注射类药物，实现全口服治疗，提高患者的依从性[4]。
儿童中短程治疗方案使用较少，主要原因是注射类药物可能会导致儿童(尤其是年幼儿童)听力损失，因此儿童若使用注射类药物，必须定期进行听力测试。此外，存在以下情况者不适用MDR-TB短程治疗方案：确定对短程方案中的某种药物耐药或怀疑短程方案中的某种药物无效(除外异烟肼耐药)；采用1种或更多种短程方案中的二线药物治疗超过1个月(确定对二线药物敏感的情况除外)；对短程方案中的药物不耐受或存在毒性风险(如药物间相互作用)；播散性结核病、结核性脑膜炎或中枢神经系统结核；HIV感染患儿中的肺外结核病。
(1)虽然WHO和我国的指南/专家共识均推荐氟喹诺酮类药物可应用于儿童耐药结核病的治疗[10,14,15,16]，但在选择氟喹诺酮药物治疗时，要慎重考虑，充分权衡利弊，尤其是氟喹诺酮类药物在<5岁或体质量<10 kg儿童中需更加慎用，必须严格掌握适应证，密切注意可能出现的不良反应(如关节软骨变化、中枢神经系统影响等)。
(2)氟喹诺酮类药物及贝达喹啉、德拉马尼、氯法齐明均可导致心电图Q-T间期延长，联合用药时需慎重，应密切进行心电图监测。
(3)注射类药物可造成耳毒性和肾毒性严重不良反应，在使用过程中要加强监测。
(4)乙硫异烟胺和丙硫异烟胺常见的不良反应为胃肠道功能紊乱和甲状腺功能减退，胃肠道功能紊乱可影响患者的药物耐受性，甲状腺功能减退在停药后可以恢复。
(5)环丝氨酸或特利齐酮主要表现为神经精神不良反应。
(6)利奈唑胺不良反应有乳酸酸中毒、血小板减少症和贫血，停药或减少药物剂量时可逆，但其造成的周围神经病变很难改善。
(7)氯法齐明可在吡嗪酰胺无效时发挥杀菌作用，其不良反应主要是皮肤色泽改变及Q－T间期延长。
(8)克拉维酸可降低碳青霉烯类药物的水解速度，故阿莫西林-克拉维酸应与碳青霉烯类(如美罗培南)共同纳入治疗方案。
近年来，儿童结核病得到了越来越多的重视。自2006年WHO出版了《国家结核病规划指南——儿童结核病管理》以来，随着循证医学证据的不断增多，WHO又先后于2010年和2014年对儿童结核病的诊治进行了更新，分别发布了《儿童结核病治疗快速建议》和《国家结核病规划指南——儿童结核病管理(第2版)》[10,17,18]。这些指南对于规范和指导儿童结核病的治疗起到了积极的作用。随着抗结核新药贝达喹啉和德拉马尼的上市，及其在耐药结核病治疗中表现出的巨大优势，在评估不断更新的证据的基础上，WHO修订和完善了耐药结核病的推荐治疗方案。我国也随之发布了《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》和《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[8,9]。上述最新耐药结核病指南/共识均指出，虽然耐药结核病临床试验中纳入的儿童例数较少，但由于方案中包含的多数药物在儿童中临床使用多年，因此，依然推荐用于儿童耐药结核病的治疗。
尽管如此，儿童作为一个特殊的群体，其身体各脏器和机能都在不断的生长发育中，不同年龄段的儿童与成人在药物代谢、转运和清除等方面都存在较大的差异。有研究指出，采用WHO推荐的一线抗结核药物剂量进行治疗时，在南非、坦桑尼亚等国家的儿童中无法达到有效治疗浓度，亟须提高儿童抗结核药物的使用剂量[19,20,21]。目前尚无我国儿童抗结核药物药代动力学和药效学研究的相关数据。因此，未来尚需要开展更多的儿童结核病治疗方案临床评估，进一步明确其有效性和安全性，为制定新的儿童结核病治疗指南提供依据。
所有作者均声明不存在利益冲突
