IgA肾病（IgAN）是指肾小球以IgA或以IgA沉积为主的一类原发性肾小球疾病。估计成人年发病率（1~2.5）/100 000^[1,2]。发病率存在明显地域差异，东亚人群发病率最高；在中国原发性肾小球肾炎中约占50%^[3]。IgAN临床表现差异大，可仅表现为孤立性镜下血尿、蛋白尿，亦可表现为肉眼血尿、肾病综合征，少数呈快速进展性肾功能衰竭。IgAN的远期预后不佳，10~25年内30%~40%的患者会进入终末期肾脏病（ESRD）^[4]，亚洲人群进展为ESRD的风险更高^[5]，是导致ESRD的最常见原因。中国人群IgAN的10、15、20年肾存活率分别为83%、74%和64%^[6]。IgAN需肾活检才能明确诊断，组织病理表现多样。因此，IgAN的病理评估对其诊断、治疗及预后判断具有重要意义。

IgAN并非单一因素所致，是多基因、多因素复杂性疾病，发病机制与"四重打击学说"有关。一是微生物或食物抗原诱发黏膜分泌低糖基化IgA1并释放进入循环，二是低糖基化IgA1刺激产生IgG或IgA型自身抗体，三是形成循环免疫复合物并沉积于肾小球，四是沉积的免疫复合物触发炎症反应和补体活化，启动肾脏损伤^[7]。故IgAN是免疫复合物介导的肾小球疾病，发病常与感染、食物抗原等诱因有关，肠道微生物、黏膜相关淋巴组织和IgAN之间关系复杂^[8]。黏膜免疫系统是分泌低糖基化IgA1型B细胞或浆细胞的源头，其异常活化可造成致病性IgA1产生增多。食物抗原可促使致病性IgA1产生并释放，而黏膜表面肠道菌群与肠道上皮联系密切，局部免疫失衡造成IgA1分泌增多。IgAN有遗传易感性，遗传因素影响致病性低糖基化IgA1的产生和IgAN肾组织损伤程度。对IgAN发病机制的探索有助于理解IgAN的病理表现。

长期以来临床上通过对肾小球、肾小管间质和血管病变的轻重对IgAN进行病理评分，以判断患者的病情程度和预后，从而指导临床治疗。多种IgAN病理分级和分型先后被提出。Lee分级结合系膜细胞增殖、肾小球硬化、新月体和肾小管间质病变来进行积分（未包含节段硬化），分为5级（表1）。临床验证研究表明Lee分级中广泛的肾小球硬化、新月体的程度、肾小管萎缩和间质纤维化预后不佳，尤其是肾小管萎缩和间质纤维化能独立于肾小球病变预测IgAN预后。Haas分型根据节段硬化、系膜细胞增殖和新月体，把IgAN分为5型（表1）。Ⅰ和Ⅱ型预后较好，Ⅲ型预后中等，Ⅳ和Ⅴ型预后最差。但该分型未对新月体区分细胞性、纤维细胞和纤维性，对增殖性肾小球肾炎未进行精准定义，而是包括系膜增生、毛细血管内增生和毛细血管外增生性病变，使分型的可重复性及其与临床相关性变异较大。

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表1

IgA肾病三种病理分型比较

表1

IgA肾病三种病理分型比较

Lee分级（1982）	Haas分型（1997）	牛津分型（2009，2016）
Ⅰ：正常或偶伴轻微系膜增殖，无小管间质炎症和萎缩	Ⅰ：轻微病变	系膜细胞积分：M0≤0.5，M1>0.5
Ⅱ：≤50%肾小球系膜增殖和硬化（极少小新月体）	Ⅱ：局灶节段肾小球硬化，伴系膜细胞增殖，无新月体	毛细血管内细胞增多：E0无，E1有
Ⅲ：弥漫系膜增殖，系膜区增宽，伴局灶节段小新月体，局灶间质水肿和炎症，小灶性小管萎缩	Ⅲ：局灶（≤50%）增殖性肾炎（可伴新月体）	肾小球节段硬化或粘连：S0无，S1有
Ⅳ：弥漫系膜增殖和硬化，新月体≤45%，小管萎缩，间质炎症	Ⅳ：弥漫（>50%）增殖性肾炎（可伴新月体）	肾小管萎缩/间质纤维化：T0（0~25%），T1（26%~50%），T2（>50%）
Ⅴ：比Ⅳ重，新月体>45%	Ⅴ：晚期慢性肾炎（≥40%硬化），≥40%肾小管萎缩	细胞性/纤维细胞性新月体：C0无，C1≤25%，C2>25%

2009年国际IgAN协作组和肾脏病理学会（RPS）制定的"IgAN牛津分型"，获国际公认且有循证医学证据支持，由标准化、可重复性好、对患者预后有影响的四项指标组成：系膜细胞增殖（M），毛细血管内细胞增多（E），节段硬化或粘连（S），肾小管萎缩/间质纤维化（T），即"MEST评分"（表1）^[9,10]。随后该分型在亚洲、欧洲和北美进行验证研究^[11]，总结13项研究结果，10项提示T病变有独立预后预测价值，4项证实M病变及S病变与预后相关，仅2项发现E病变对免疫抑制治疗有反应。VALIGA研究证实M1、S1、T1/2与肾脏预后相关，而新月体的预测作用未得到证实^[12]。此后IgAN新月体(C)的国际多中心研究，纳入最初牛津分型研究、VALIGA研究、中国和日本的数据，共3 096例IgAN，36%的病例伴有细胞和纤维细胞性新月体，91%的病例新月体比例<25%，伴新月体的病例更多地使用免疫抑制剂，只有在未使用免疫抑制剂的患者中，伴任何比例的新月体均预示更差的预后；如果新月体比例>25%，无论是否接受免疫抑制剂均提示预后不佳^[13]。因此2016年IgAN牛津分型更新修订为"MEST-C评分"^[14]（表1）。

IgAN牛津分型最初研究显示MEST-C具有较好的可重复性，原因在于参与的病理专家密切合作，而未经密切合作的病理专家之间E和M评分的可重复性较低^[12]。Soares等^[15]研究发现伴毛细血管内细胞增多的IgAN患者，肾小球内巨噬细胞数明显增多，且肾小球CD68⁺细胞最大计数与E病变程度呈正相关，可重复性好。基于以上原因，迫切需要对一些病变进行明确定义，RPS一个工作组正在起草肾脏病理病变的标准定义共识，希望能用于IgAN和其他肾脏疾病的病理评估。

IgAN确诊依赖肾活检光镜和免疫病理，电镜超微结构观察进一步证实。免疫病理是诊断IgAN最重要的手段，系膜区见IgA或IgA为主的免疫复合物沉积。部分病例可伴有IgG、IgM和补体C3在系膜区和毛细血管袢沉积。光镜下病理形态多样，包括系膜增生、毛细血管内增生、膜增生、袢坏死、新月体形成、球性和节段硬化，可以是单一病变或多重病变同时存在。电镜下电子致密物主要沉积于肾小球系膜区和系膜旁区，有时也可见于肾小球基膜内皮下或上皮侧，足细胞足突不同程度融合。

IgAN的病理诊断报告参考2015年提出的美国梅奥医学中心/RPS肾小球肾炎分类和诊断报告共识^[16,17]。IgAN病理诊断报告应包含：主要诊断，次要诊断，光镜、免疫荧光和电镜描述，肾脏病变类型（系膜增生性、毛细血管内增生性、渗出性、膜增生性、坏死性、新月体性、硬化性或以上多重病变类型）及定量描述（球性硬化、节段硬化、新月体比例，袢坏死，肾小管间质病变急慢性病变比例；动脉病变评分），IgAN牛津分型评分（MEST-C）。IgAN常伴次要诊断，如糖尿病肾病、缺血性肾小球病变，急性肾小管坏死或急性间质性肾炎，血管病变如动脉炎、高血压性肾硬化或栓塞性疾病。次要诊断有时较主要诊断更重要，有时也是肾活检的主要原因。IgAN诊断后需评估活动性和慢性化病理改变，前者包括系膜增生（提示轻度活动性病变），毛细血管内增生，袢坏死，细胞和纤维细胞性新月体；后者包括球性和节段硬化，系膜基质增多，袢与囊壁粘连，肾小管萎缩，间质纤维化，动脉硬化，动脉透明变性。评估急慢性病变后，还要评估病变严重程度，同时明确是否多重病变同时存在。

IgAN患者是否需要重复肾活检，以及重复肾活检的意义一直有争议。部分研究观察激素或其他免疫抑制剂治疗IgAN的疗效时，缺乏对治疗后组织学病变的动态观察。Shen等^[18]对活动性增殖性IgAN定义为至少有下述3种病变的1种，10%≤细胞性或细胞纤维性新月体占全部肾小球比例<50%，毛细血管内细胞增多，或肾小球袢坏死性病变；肾间质纤维化<50%；尿蛋白定量≥1.0 g/24 h。该研究发现免疫抑制治疗后肾小球毛细血管内细胞增多，新月体和毛细血管袢坏死性病变等活动性病变可逆转，并且这些病变的消失与临床指标的改善相一致，从而确定免疫抑制剂对IgAN的活动性病变具有治疗作用，提出"基于肾组织病变性质选择免疫抑制剂"治疗的新方法^[18]。越来越多的证据表明补体在IgAN中有着重要作用，IgA主要激活补体替代和凝集素途径，甘露糖结合凝集素和C4d的系膜沉积是凝集素途径激活的标志，与更严重的组织学病变有关。而血清和肾小球中H因子相关蛋白5的升高和表达，与IgAN的疾病进展相关，但需要更进一步的研究^[19]。

IgAN微小病变型（IgAN-MCD型）临床表现为肾病综合征，病理光镜下肾小球表现为微小病变或系膜增生性病变，电镜下足细胞足突广泛融合，与微小病变肾病相似，但免疫荧光系膜区IgA沉积为主。IgAN-MCD型与其他IgAN相比，年龄小、尿蛋白程度重、高血压发生率低、肾功能良好，肾小球表现为微小病变和间质纤维化程度轻^[20]。IgAN-MCD型与MCD患者相比，临床表现相似，患者多为年轻男性，少伴有镜下血尿，血浆白蛋白和估算的肾小球滤过率（eGFR）更低，肾脏病理可见系膜增殖的比例更高，急性肾小管间质损伤更严重^[21]。IgAN患者常伴节段硬化，节段硬化病变主要分为两类，一类是由于节段增殖坏死后形成节段疤痕性病变，另一类是足细胞病变所致的节段硬化，如顶部病变和足细胞增生肥大（甚至形成假新月体）等。IgAN伴局灶节段性肾小球硬化（FSGS）病变特指后者，临床表现为蛋白尿水平高，肾功能进展快，而伴有这些病变的患者，激素治疗具有较好的预后。因此建议报告时应注明节段硬化伴和不伴足细胞增生肥大。IgAN伴栓塞性微血管病变（TMA）的发生率2%~53%，伴TMA者较不伴者蛋白尿更严重，肾功能及预后更差，且与高血压尤其是恶性高血压相关，现有研究认为TMA病变与凝集素补体途径激活和C4d沉积相关。

IgA血管炎，即过敏性紫癜性肾炎，发病机制仍不清楚，常累及皮肤和肠道。有观点认为IgA血管炎和IgAN是一个疾病的不同表现，而不是两种不同疾病。但IgA血管炎单纯在病理上很难与IgAN鉴别。IgA沉积为主的感染后肾小球肾炎急性期以肾小球毛细血管内增生为主，结合临床低补体C3及上皮侧驼峰样病变可以鉴别，但恢复期的患者，补体C3正常，驼峰消失，则很难与IgAN进行鉴别。

研究发现IgAN牛津分型MEST评分联合肾活检时的eGFR、尿蛋白及血压等预测肾脏预后，在病程的早期即能对患者进行危险分层^[22]。因此，目前各项预后研究更多地结合了临床指标和病理指标，并建立了多种IgAN预后预测模型。如Barbour等^[23]将国际多中心队列数据使用传统的Cox比例风险模型预测IgAN预后，C统计量可达0.82（含种族）和0.81（不含种族）。一项来自中国的多中心回顾性研究，纳入2 155例IgAN患者，在预后模型建立的过程中最终纳入临床指标中的年龄、eGFR以及病理指标中的M和T，建立了两套模型，CLIN模型（仅包含临床指标）和CLIN-PATH（包含临床指标和病理指标），其在验证队列中预测IgAN 10年ESRD风险的C统计量值分别为0.86和0.83^[24]。

除了传统的预后预测模型外，研究者逐步尝试使用机器学习方法更加精准地预测IgAN预后。Pesce等^[25]使用人工神经网络方法分析国际多中心队列数据，结果显示模型预测IgAN预后曲线下面积（AUC）可达0.899（意大利），0.933（挪威），1（日本）。另一项来自中国的多中心研究共纳入2 047例IgAN患者，采用机器学习的方法（XGBoost）建立模型，最终纳入24 h尿蛋白定量、肾小球球性硬化和肾小管萎缩/间质纤维化3个临床及病理指标，其在验证队列中预测IgAN患者5年内发生ESRD或eGFR下降50%的风险C统计量值为0.84。该研究建立并验证了南京IgAN风险分层系统，其中包含一个精准预测的XGBoost模型，以及一个简化的SSM用于风险分层，两者都具有很好的预测性能（http://www.njszb.com/）。该研究结合全面的临床及病理变量，利用机器学习识别及外部验证了IgAN患者中使用免疫抑制剂的获益人群，为IgAN患者的个体化治疗提供了依据^[26]。

综上所述，IgAN病理表现多样，准确进行评估，对指导治疗及判断预后具有重要意义，利用机器学习的方法来评估病理和临床指标在预后中的作用是未来研究的方向。