目前，耐多药结核病(Multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和广泛耐药结核病(Extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)治疗耗时长、方案复杂、药物毒性大、疗效差。MDR-TB治疗成功率低(52%)、病死率高(17%)、失访率高(15%)，而XDR-TB治疗成功率仅26%，迫切需要开发新药和构建新化疗方案以提高疗效。德拉马尼(Delamanid，Dlm)在体内、外对处于复制、休眠期的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)均具有较强的杀灭作用。含Dlm的最佳背景方案(Optimised background regimen，OBR)治疗MDR-TB患者可增加2个月末的痰培养转阴率，并显著改善患者预后和降低病死率。本文主要对Dlm的药物特点、体外活性、动物实验、疗效和安全性的研究进展作一综述。
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耐多药结核病(Multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和广泛耐药结核病(Extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)治疗方案复杂、耗时长、药物毒性大、疗效差。MDR-TB治疗成功率低(52%)、病死率高(17%)、失访率高(15%)，而XDR-TB治疗成功率仅为26%，目前全球面临的主要挑战是尚缺乏有效药物控制耐药结核病[1]。世界卫生组织(WHO)发布的《2019年全球结核病报告》指出，2019年全球新增的利福平耐药(RR-TB)病例约48.4万，其中MDR-TB患者占78%左右，而全球MDR/RR-TB治疗成功率仅56%，因此结核病仍是全球十大死因之一，同时也是传染病中的头号杀手[2]。中国MDR/RR-TB发病例数占全球14%(约6.6万)，而治疗成功率仅为52%[3]。因此，迫切需要开发新药和构建新的化疗方案以显著提高耐药结核病疗效。
德拉马尼(Delamanid，Dlm)是继贝达喹啉(Bedaquilin，Bdq)之后、由日本大冢制药研发的第2个抗结核新药[4]。2014年欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)和WHO批准Dlm用于MDR-TB患者治疗，2015年11月韩国推荐临床常规应用Dlm[1]，2018年Dlm正式获得中国食品药品监督管理总局的上市批准。2019年WHO和《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》[5]相继将Dlm纳入MDR-TB治疗方案的C组药物之一，推荐Dlm可用于≥3岁MDR-TB患者的长程治疗方案(证据推荐级别为2B)。本文主要对Dlm的药物特点、体外活性、动物实验、疗效和安全性的研究进展进行综述，供同行借鉴。
Dlm属于硝基二氢咪唑并嗯唑类衍生物，通过特异性抑制结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)分枝霉菌酸的合成进而抑制细胞壁的合成，发挥抗菌作用[6]，对处于复制、休眠期的MTB及细胞内MTB均具有较强的杀灭作用。
Dlm口服生物利用度较高(约50%)[7]，t1/2为30～38 h，其代谢产物t1/2为121～322 h，主要随粪便排出体外，尿液清除率较低[8]。口服Dlm后血药浓度可在4～8 h达到峰值，短期暴露显示出强大杀菌作用[8]；Dlm可广泛分布于中枢神经系统、眼、骨、胎盘等多种组织，在组织中的浓度与血浆浓度相似甚至更高，提示Dlm能透过脑、视网膜及胎盘屏障，对肺外结核也具有潜在的治疗价值[9]。Dlm主要通过血浆白蛋白代谢，仅有非常少的一部分通过细胞色素P450(CYP450)代谢，且其代谢产物并无抗MTB作用，因此Dlm对肝脏的毒性较小。
Dlm与Bdq等主要经肝脏细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢的药物不同，Dlm并无肝药酶诱导或抑制作用，故与利福平(RFP)等其他肝药酶诱导药物无明显DDI[5,10]。Dlm与替诺福韦或依非韦仑等抗逆转录病毒药物联用，其药代动力学特征无变化，表明抗逆转录病毒药物不影响Dlm的体内过程；与洛匹那韦/利托那韦联用，浓度-时间曲线下面积(AUC)约增加25%，表明洛匹那韦/利托那韦可使Dlm生物利用度轻微增加；Dlm与卫肺特(利福平＋吡嗪酰胺＋异烟肼，HRZ)和乙胺丁醇(Ethambutol，EMB)联用，可导致Dlm暴露降低[AUC和血药峰浓度(Cmax)分别降低47%和42%]，影响体内血药浓度。相反，Dlm不影响抗逆转录病毒药物、洛匹那韦/利托那韦和HRZ的暴露，但可使EMB的AUC和Cmax增加。但目前，Dlm与抗逆转录病毒药物和其他抗结核药物的DDI尚缺乏相关证据和影响机制的研究，不能排除Dlm血药浓度变化是由于机体吸收导致[11]。
20世纪90年代初，日本通过结核病药物开发方案筛选到Dlm(Deltyba®)[12]，200 mg 1次/d的早期杀菌活性(Early bactericidal activity，EBA)为0.052(0～14 d)[6]。Chen等[17]研究发现，0.016和0.4 mg/L的Dlm对体外复制和休眠的MTB具有显著杀菌活性。Schena等[16]通过快速和准确检测Dlm的最低抑菌浓度(MIC)，可以可靠地区分Dlm敏感和耐药菌株。Yang等[18]对MDR/XDR-TB患者的MTB耐药相关基因的PCR产物进行测序，并与标准参考菌株(MTB-H37Rv)比对，结果发现Dlm、Bdq和利奈唑胺(Linezolid，Lzd)的MIC分别为≤0.025～>1.6 mg/L、≤0.0312～>4 mg/L和≤0.125～>1 mg/L，Gly81Ser和Gly81Asp突变与Dlm耐药相关。Matsumoto等[19]从67例结核病患者中分离出MTB，得到Dlm的MIC为0.006～0.024 mg/L；Kellerp等[20]对结核病初治患者的10种野生型MTB进行了检测，结果显示Dlm对野生型MTB的MIC为0.016 mg/L，对MDR/XDR-MTB的MIC为0.005～0.040 mg/L，对敏感表型MTB的MIC为0.013 mg/L，表明Dlm对敏感和耐药MTB的不同亚群的抗菌活性不同。
Chen等[17]对感染MTB的豚鼠模型进行研究发现，Dlm (100 mg/kg，1次/d)使用4周或8周对豚鼠肺组织内的MTB具有强大的灭活作用，且Dlm＋RFP＋吡嗪酰胺(Pyrazinamide，PZA)或Dlm＋左氧氟沙星(Levofloxacin，Lfx)＋乙硫异烟胺(Ethionamide，Eto)＋PZA＋阿米卡星(Amikacin，Am)的联合用药方案比标准化疗方案疗效更高，表明在目前的标准方案中加入Dlm可提高治疗效果。因此，Dlm可能成为缩短结核病疗程的新药。
2012年Gler等[21]将Dlm加入WHO推荐的最佳背景方案(Optimised background regimen，OBR)[22]，纳入的MDR/XDR-TB患者分为试验1组(Dlm＋OBR组)(Dlm 100 mg, 2次/d)161例，试验2组(Dlm＋OBR组)(Dlm 200 mg, 2次/d)160例，安慰剂组(安慰剂＋OBR组)160例，评价患者治疗2个月的痰培养转阴率。试验1组和试验2组痰MTB液体培养转阴率分别为45.4%和41.9%，而安慰剂组为29.6%；与安慰剂组比较，试验1组和2组差异均具有统计学意义(P<0.05)，但试验组之间比较差异无统计学意义。Dlm加入OBR提高2个月痰培养转阴率，可作为基于OBR治疗MDR/XDR-TB的选择之一。Skripconoka等[23]对患者观察至24个月，其中66例患者接受Dlm(100 mg 2次/d或200 mg 2次/d)治疗6个月，126例患者治疗8个月(用法用量同前)，由于两组患者疗效相似，故合并成一个长程治疗组观察至24个月。74.5%患者痊愈和完成治疗，而短程治疗组(治疗≤2个月)为55.0%；且长疗程组病死率仅为1.0%，低于短程治疗组(8.3%)(P<0.001)。由此可见，Dlm＋OBR治疗≥6个月可以显著提高MDR/XDR-TB患者治愈率，改善患者预后和降低病死率，显示出其治疗MDR/XDR-TB的潜力。
由于Dlm对药物敏感性肺结核患者早期杀菌活性显著[6]，2014年6月Dlm首次被欧盟(European Union，EU)批准在全球范围内用于MDR-TB治疗，甚至在EU和日本作为"孤儿药"使用[24]。2014年欧盟医药管理局批准，当成人MDR-PTB患者未发现有效和可耐受的方案时可使用Dlm治疗[12]。
Groote-Bidlingmaier等[25]应用Dlm＋OBR治疗成人MDR-PTB患者，将MDR-PTB患者分为Dlm组(Dlm＋OBR，341例)，安慰剂组(安慰剂＋OBR，170例)，两组给药方法相同。Dlm组平均痰培养转阴时间为51(29～98) d，安慰剂组57(43～85) d，两组比较差异无统计学意义(P＝0.0562)，表明Dlm的疗效需进一步评价。但本研究发现，两组不良事件发生率相近(Dlm组26.1%；安慰剂组27.6%)，治疗期间出现不良事件(TEAE)的相关病死率相近(Dlm组4.4%；安慰剂组3.5%)，且未发生与Dlm相关的死亡，表明Dlm治疗成人MDR-PTB虽然在疗效上并无优势，但Dlm耐受性好，安全性较高，具有作为治疗MDR-PTB药物的潜力。
Lee等[26]设计了一种短程新方案(Dlm、Lzd、Lfx和PZA治疗9或12个月)，对照组为WHO推荐的氟喹诺酮类药物(FQs)敏感的MDR-TB的传统方案。主要的研究结果包括：治疗开始至治疗24个月的治疗成功率，治疗2个月和6个月后的痰培养转阴率，对PZA耐药患者的治疗成功率，3级及其3级以上不良事件的发生率等。本研究主要阐明包含Dlm、Lfx、Lzd和PZA的短程新方案的有效性和安全性，结果尚待公布(临床试验登记号：NCT02619994，2015年12月2日注册)。
Mohr等[27]应用Dlm＋至少5种有效药物组成的治疗方案，评价治疗2个月和6个月的痰培养转阴率、严重不良事件(SAE)及QT间期延长的不良反应。共纳入103例MDR-TB患者，其中79例(77%)为HIV阳性，治疗2个月的痰培养转阴率为52%，治疗6个月的痰培养转阴率为81%。28%(29/103)发生SAEs，2%(2/103)发生QT间期延长(>500 ms)4次，1例永久停药，但所有患者未发生心律失常。Mok等[1]选择32例MDR/XDR-TB患者完成Dlm＋OBR方案治疗24周，治疗第8周痰培养转阴率分别为72.2%(13/18，液体培养基)和50.0%(7/14，固体培养基)；治疗24周痰培养阴转率分别为92.9%(13/14，液体培养基)和94.4%(17/18，固体培养基)。治疗过程中无SAE或死亡，仅3例QT间期延长>500 ms。Dlm对难治性结核，特别是在HIV流行地区的难治性结核患者的早期治疗效果较好，SAE和QT间期延长发生较少，患者耐受性较好，且延长治疗时间可显著提高疗效。
Kempker等[15]将MDR-TB患者分为Bdq组(64例)和Dlm组(31例)，所有患者既往治疗率(56%)和空洞发生率(61%)均较高。Bdq组联合使用的有效药物种类与Dlm组比较无差异。治疗2个月和6个月，Bdq组和Dlm组痰培养阴转率分别为67%比47%(P>0.05)和95%比74%(P<0.01)；Bdq组96%获得较好的临床结果，而Dlm组为74%(P<0.01)；与Bdq组(10%)相比，Dlm组获得性耐药率(36%)显著增加(P<0.01)。与Dlm相比，Bdq治疗的MDR-TB患者可获得较高的痰培养转阴率和较好的疗效，且获得性耐药率更低。因此，Dlm对MDR-TB的临床疗效仍需进一步评价。Kim等[28]在OBR基础上将MDR-TB患者分为：Bdq组39例，Dlm组11例，Bdq＋Dlm组11例(Bdq和/或Dlm序贯给药或同时给药)。Dlm组、Bdq组和Bdq＋Dlm组痰培养转阴率分别为100%、66.7%和63.6%，但三组比较差异无统计学意义，可能是由于Dlm组患者数量较少、年龄偏小、手术率较高导致；但三组痰培养转阴中位时间分别为122.0、84.0和307.5 d，差异具有统计学意义(P<0.01)。与Bdq和Dlm相关的不良反应发生率为8.2%(5/61)，包括：Dlm引起的脱发1例；QT间期延长终止治疗4例，其中Bdq＋Dlm组2例，Dlm组1例，Bdq组1例，但差异无统计学意义。
Dlm与Bdq治疗MDR-TB患者的疗效比较，目前的研究结果尚不一致，需要在规范的程序下，对大样本进行队列、长时间的随访研究，还需在特殊人群，包括孕妇、儿童和不能耐受其他抗结核药物的个体中进行研究。但Dlm仍可作为一种资源性药物应用于MDR/XDR-TB患者[4]。Dlm具有心脏毒性，与其他引起QT间期延长的药物同时应用时，需对患者进行心电图监测[5]。
Sarin等[29]应用Bdq＋Dlm＋其他抗结核药物治疗53例耐药结核患者(平均24岁)，治疗第1周、第3周和第4个月痰涂片转阴率分别为35%、94%和84%；32%(17/53)发生不良事件，仅1例患者发生QT间期延长。Ferlazzo等[30]报道了28耐药结核患者同时使用Bdq和Dlm治疗6～12个月的安全性和有效性，其中39%(11/28)为HIV阳性，86%(24/28)对FQs耐药，50%(14/28)为XDR-TB。74%(17/23)在治疗6个月后痰培养结果转阴；7例患者发生16次SAE，但所有患者治疗期间QT间期均未超过500 ms，超过基线值60 ms的仅4例(14%)，均未发生永久性停药。Mohr等[31]纳入28例MDR-TB患者，给予Bdq＋Dlm治疗，平均用药时间为12个月，其中13例(46%)患者完成治疗并治愈；10例(36%)患者中发生26次SAE，但出现QT间期超过500 ms的仅1例。虽然这两项研究中其他不良事件发生率较高，但与Bdq和Dlm相关的心脏毒性和发生急性心肌梗死的风险较小，但临床仍需引起重视，并进一步对不良事件发生的原因以及是否与Dlm或Bdq存在潜在相关性进行研究。
Bdq和Dlm联合治疗MDR-TB显示出良好的安全性、有效性和耐受性，并未发生较明显的QT间期延长作用，二者联合使用还可以扩大治疗范围。因此，在等待进一步研究结果，且临床未找到合适治疗方案时，Bdq和Dlm序贯给药是一种可行的治疗策略，二者联用可作为挽救性治疗方案的一部分。
Esposito等[32]对1例12岁XDR-TB患儿给予Dlm治疗发现，痰培养仅在1周后转阴，并且持续阴性。在24个月的治疗期间，无不良事件报告，校正后的QT间期均正常。Tadolini等[33]应用Dlm治疗8～17岁的XDR-TB患儿发现，81.2%(13/16)痰培养转阴，所有患者均表现出良好的耐受性，仅1例出现QT间期延长，在纠正呕吐和电解质失衡后，QT间期恢复正常。虽然数据有限，但现有的一些证据均表明Dlm治疗耐药结核患儿具有良好的疗效和安全性。WHO明确指出Dlm可以在≥3岁MDR-TB患儿长疗程方案中使用。3～5岁：25 mg，2次/d口服；6～11岁，50 mg，2次/d口服；12～17岁，100 mg，2次/d口服[2]。
Dlm不但对MDR/XDR-TB有明显的治疗作用，对肺外结核也具有潜在的治疗价值。Dlm＋OBR方案治疗MDR-TB患者可增加2个月末的痰培养阴转率，缩短转阴时间，可能成为缩短结核病疗程的治疗新方案。Dlm和Bdq联合治疗MDR-TB显示出良好的安全性、有效性和耐受性，并未发生较明显的QT间期延长作用，二者联合使用还可以扩大治疗范围。因此初步证据表明，在临床未找到合适治疗方案时，Bdq和Dlm序贯给药是一种可行的治疗策略，二者联用可作为挽救性治疗方案的一部分。但目前仍需进行大样本、队列、更长随访时间以及Dlm在特殊人群中的研究，进一步评价Dlm的疗效。
所有作者均声明不存在利益冲突
