患者女，57岁。主因“间断胸背腰部疼痛2个月余，咳嗽、咳痰1周”于2009年2月24日入院。患者入院前2个月无明显诱因自感间断胸、背、腰、肋部疼痛，先后就诊于中医科、心内科及胸外科，X线胸片示“右侧第5肋骨病理性骨折”，全身同位素^99mTc-MDP骨显像“右侧5、8、9、10后肋局灶性代谢增浓影，不除外骨转移瘤可能”。入院前一周，出现咳嗽、咳痰，无发热，渐出现活动后喘憋，X线胸片示“双下肺炎，心外形增大，考虑心衰、肺水肿”，遂以“肺部感染、骨转移癌可能”入北京世纪坛医院呼吸科。既往病史无特殊。查体：生命征平稳。除双季肋部压痛（+）及双肺可闻及湿啰音，余无明显异常。血常规正常；尿蛋白（++）；血气分析：低氧血症；红细胞沉降率（ESR） 54 mm/1 h；BUN 8.17（2.10~7.90）mmol/L, UA 463 (149~416) μmol/L, LDH 391 (40~240) U/L, Ca²⁺2.86 (2.10~2.75) mmol/L, ANA、ENA（-），肝肾功能正常值范围，CA125 10.87 (0~35) U/ml。2月27日转血液科。白细胞5.1×10⁹/L，血红蛋白109 g/L，血小板225 ×10⁹/L；血清蛋白电泳：A 58.9%，α₁5.0%，α₂15.0%，β13.2%，γ 7.9%；血免疫球蛋白定量：IgG 5 710 (7 510~1 5600) mg/L, IgA 406 (820~4 530) mg/L, IgM 185 (460~3 010) mg/L, IgE 55 700 (0~100) IU/ml;κ 12 600 (6 290-13 500)mg/L , λ 1 650 (3 130~7 880) mg/L；免疫固定电泳：前γ区小M成分IgE-κ, α₂位M成分κ轻链（图1）；尿蛋白定量（++），尿本周蛋白κ轻链阳性；尿轻链：κ 34 800 mg/L(<18.5 mg/L), λ<50 mg/L(<50 mg/L)；血β₂-MG 5 126 g/L（1 010~1 730），尿β₂-MG 29 211 μg/L（0~300）。骨髓穿刺：增生活跃，原幼浆细胞34.0%，以幼稚浆细胞为主，细胞核偏位，染色质细，形态可见多核、畸形核，细胞质丰富，嗜碱性强（图2）。胸部CT：颈椎、胸椎、胸骨、双侧肋骨、肩胛骨、锁骨多发虫蚀状骨质破坏区，双侧肱骨头密度不均，纵隔未见淋巴结肿大；双肺野内条片状影，考虑感染可能；双侧胸腔积液并双下肺叶膨胀不全，右侧叶间积液。腹部CT：脂肪肝，双侧胸腔积液；髂骨、胸椎、腰椎、骶椎、肋骨多发溶骨性骨质破坏（图3A~3C）。诊断：多发性骨髓瘤IgE-κ型，DS分期ⅢA期，ISS分期Ⅲ期。于2009年3月3日始行DVD方案化疗（脂质体阿霉素+长春地辛+地塞米松），患者治疗期间于2009年3月6日感胸痛明显，改变体位时胸骨柄位置有软组织突出，并伴胸闷气短，查：血压120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口唇无紫绀，胸骨塌陷，左右胸廓不对称，胸壁呈“反向呼吸”，胸肋骨压痛。胸椎CT三维重建：胸椎、下颌骨、胸骨、双侧肩胛骨、锁骨及肋骨多发大小不等囊状低密度骨质破坏影，胸5~7椎体高度变扁，脊柱局部后突，多发肋骨骨质形态不规则，局部骨质不连续（图3D~3F）。提示疾病临床过程进展。经过2个周期的DVD方案并辅以双磷酸盐治疗，骨痛明显减轻，感染控制，病情平稳。白细胞4.23 ×10⁹/L，血红蛋白108 g/L，血小板245×10⁹/L；血IgE 752.95 IU/ml，肝肾功能正常值范围；骨髓穿刺：增生活跃，幼稚浆细胞占14%，细胞偶见核畸形。其后，患者定期入院化疗，在第4个周期化疗时，将方案改为DVDT（脂质体阿霉素+长春地辛+地塞米松+沙利度胺），共完成8个周期DVD/T方案，患者获得缓解。血常规及血生化检查均正常，血IgE 60.47 IU/ml；骨髓穿刺：增生活跃，幼稚浆细胞占4%。遂予以TD（沙利度胺、地塞米松）方案维持并辅以双磷酸盐等治疗，多次复查骨髓及各项生化检查均正常。2011年6月16日骨髓穿刺：增生活跃，原幼浆细胞占25.5%，可见畸形多核瘤细胞，提示多发性骨髓瘤骨髓复发。鉴于经济原因，再次予以DVD方案治疗。期间于2011年12月，发现患者“左下颌骨坏死”，遂停用双磷酸盐治疗。2012年10月，患者出现“高血压、肾功能不全”，诊断“慢性肾脏疾病4期”，予以对症处理。期间仍予以DVD、TD等方案治疗。2013年1月16日患者无明显诱因突发阵发性腹部绞痛，伴恶心呕吐及腹胀，呕吐物为咖啡样及食物，8~10次/d，每次30~80 ml不等，排黑色糊状大便一次，约50 ml，呕吐及排便后，腹痛无明显好转。入院检查：体温36.5 ℃，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压 80/50 mmHg。心肺（-），腹平坦，腹肌略紧张，全腹压痛，以右上腹为著，未及腹部包块，肝脾未及。X腹部平片：肠梗阻。腹部CT：符合肠梗阻，结肠脾区粪石阻塞导致机械性肠梗阻可能性大。胃内容物检查潜血（++++）。予以禁食、补液、胃肠减压、灌肠、抑酸，保护胃黏膜等积极治疗，症状有所缓解。灌肠未见粪便排出。患者于2013年1月19日凌晨，出现血压下降、呼吸困难，经积极抢救无效，临床死亡。

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图1

免疫固定电泳 1A 血清免疫固定电泳在IgE-κ处显示一条清晰细小的条带（箭头） 1B 前γ区小M成分IgE-κ, α₂位M成分κ轻链

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免疫固定电泳 1A 血清免疫固定电泳在IgE-κ处显示一条清晰细小的条带（箭头） 1B 前γ区小M成分IgE-κ, α₂位M成分κ轻链

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图2

患者骨髓细胞形态学检测 大量原幼浆细胞，以幼稚浆细胞为主，细胞核偏位，染色质细，形态可见多核、畸形核，细胞浆丰富，嗜碱性强 瑞氏吉姆萨染色 ×1000 图3 患者胸腹CT扫描 颈椎、胸椎、胸骨、双侧肋骨、肩胛骨、锁骨、髂骨、腰椎、骶椎多发虫蚀状骨质破坏区或骨折 3A~3C CT平扫， 双侧胸腔积液并双下肺叶膨胀不全，右侧叶间积液, 髂骨、胸椎、腰椎、骶椎、肋骨多发溶骨性骨质破坏 3D、3E CT三维重建：D, E, 下颌骨、胸骨、双侧肩胛骨、锁骨及肋骨多发大小不等囊状低密度骨质破坏影；胸5-7椎体高度变扁，脊柱局部后突；多发肋骨骨质形态不规则，局部骨质不连续 3F 胸椎、肋骨、胸骨多发性溶骨性破坏，肋骨多发性病理性骨折，胸壁塌陷

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图2

患者骨髓细胞形态学检测 大量原幼浆细胞，以幼稚浆细胞为主，细胞核偏位，染色质细，形态可见多核、畸形核，细胞浆丰富，嗜碱性强 瑞氏吉姆萨染色 ×1000 图3 患者胸腹CT扫描 颈椎、胸椎、胸骨、双侧肋骨、肩胛骨、锁骨、髂骨、腰椎、骶椎多发虫蚀状骨质破坏区或骨折 3A~3C CT平扫， 双侧胸腔积液并双下肺叶膨胀不全，右侧叶间积液, 髂骨、胸椎、腰椎、骶椎、肋骨多发溶骨性骨质破坏 3D、3E CT三维重建：D, E, 下颌骨、胸骨、双侧肩胛骨、锁骨及肋骨多发大小不等囊状低密度骨质破坏影；胸5-7椎体高度变扁，脊柱局部后突；多发肋骨骨质形态不规则，局部骨质不连续 3F 胸椎、肋骨、胸骨多发性溶骨性破坏，肋骨多发性病理性骨折，胸壁塌陷

多发性骨髓瘤（MM）是较常见的血液恶性肿瘤，但IgE型MM极为罕见，约占所有MM的0.01%^［1］。截止到2019年5月，经PubMed及万方、CNKI中文文献库检索，自1967年Johansson首次报道至今，英文文献共报道64例^{［2, 3］}，中文文献2001年首次临床报道^［4］及2003年首次经免疫固定电泳和病理免疫组化确定诊断^［5］至今共报道12例，表明本病极为罕见。本例患者经骨髓穿刺、免疫固定电泳、临床表现和影像学等检查，确定诊断IgE型MM。

MM临床表现无特异性，初诊常难明确，本例初诊经过5个专科方最终确诊。Jurczyszyn 等^［6］将1982年至2016年间在5个国家9个临床中心同期诊断的18例IgE型MM和54例IgG型MM进行对照研究表明，除肌酐清除率IgE型MM低于IgG型MM外（P=0.05），无论在发病年龄、性别、临床分期、贫血、骨损害以及其他实验室检查等方面，差异均无统计学意义。Morris等^［7］对22 244例MM进行研究，将其中的13例IgE型MM与常见类型MM比较，发现IgE型MM具有统计意义增多的是男性患者、更进展的DS分期、更严重的骨损害和λ轻链。Hejl等^［2］通过文献复习比较，认为贫血、肾功能损害、高钙血症以及骨损害似乎在常见类型MM中更为普遍。Jurczyszyn 等^［6］研究IgE MM 和IgG MM骨损害发生率分别为83%和84%。有学者认为^［8］IgE 型MM 患者骨质损害可表现为骨质疏松、溶骨性破坏、骨质硬化、病理性骨折等几种形式，而其他类型MM患者则以溶骨性破坏最常见。本例初诊为Ⅲ期，贫血、肾损害等并不明显，而是以严重的进行性溶骨性破坏为特征。由于IgE型MM的发病率极低，使其临床表现研究结果差异较大。

Avet-Loiseau等^［9］通过FISH技术研究MM染色体易位发现，t(11;14)(q13;q32）在24例IgM（7/8, 88%）、IgE（2/2, 100%）和非分泌型MM（11/14, 79%）中发生率为83%；而同期比较的IgG、IgA、轻链型和IgD型MM其t(11;14)(q13;q32）易位的发生率分别为15%、10%、31%和22%，IgM、IgE和非分泌型MM t(11;14）易位较其他类型MM有5倍增高。Hejl等^［2］系统回顾前期报道的IgE型MM，提示t(11;14）易位在IgE型MM可能存在高表达。因而有学者认为t(11;14) (q13;q32）易位是IgE型MM的特征性标记^{［9, 10, 11］}。但Jurczyszyn 等^［6］对照研究IgE和IgG型MM细胞遗传学改变，在IgE型MM（11/18）和IgG型MM（20/54）分别表现为t(11;14)2例（18%）和3例（15%）、del13q2例（18%）和4例20%、del17p2例（18%）和3例（15%）、t(14;4)1例（9%）和3例（15%）以及t(14;16)0例（0%）和1例（5%）。该研究结果并未显示t(11;14）易位在IgE型MM与IgG型MM有显著的区别。国内文献报告12例IgE型MM，其中仅2例进行细胞遗传学检查，均为正常核型^{［8, 12］}。有学者研究浆细胞骨髓瘤（PCM）患者细胞免疫表型与细胞遗传学关系时发现，CD23表达与t(11;14)(q13;q32）具有显著的相关性，而且，t(11;14)(+)/CD23(+) PCM要比t(11;14)(+)/CD23(-) PCM具有更显著的血小板减少和更短的总生存期^{［13, 14］}。Rajkumar^［15］综述文献认为MM的t(11;14)(q13;q32）易位预后良好，属于标危组MM。由于有限的病例数，t(11;14）易位在IgE型MM中的准确意义以及与预后的相关性需要更多的数据论证。其他的关于IgE MM分子标记物的检测如CA125^［12］及KL6^［16］等，其意义更需要进一步的观察。本例未做细胞遗传学及细胞免疫表型检查，初诊时CA125为正常值范围。

五种免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgD和IgE在正常血清中其占比分别为80%、15%、5%、0.2%和痕迹，平均血清浓度分别是9.0 g/L、3 g/L、1.5 g/L、0.03 g/L和0.000 05 g/L；正常IgE循环几何平均数是4.1 ng/kg，在血管内间隙交换的平均百分比是41%，半衰期是2.7 d，在血管池内其片段的每天分解代谢率为94%，每天合成率的几何平均数为3.8 ng·kg^-1·d^{-1［17, 18, 19］}。在五种免疫球蛋白中，IgE的合成率最低而分解代谢率最高^［19］，此是否为IgE MM极其罕见且不易检测的原因，有待进一步的探索。

在蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂应用之前，IgE MM被认为是预后最差的MM，对化疗反应不佳，平均生存时间约12.5个月^{［2, 20］}。造血干细胞移植治疗其CR率可达33%，PR率达58.3%，平均生存时间达33.4个月，然而即便治疗反应良好，其总生存时间仍是所有各组MM中最短的，疗效只是优于非造血干细胞移植者而远不及其他类型MM^［7］。本例采用DVD+沙利度胺治疗，获得良好的缓解，生存时间达47个月。随着新的靶向药物如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38 单抗等的应用^［21］，包括IgE型MM在内的MM患者，必将会有更加良好的获益。