肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）又称为肺炎球菌（pneumococcus），可引起多种不同临床类型的感染，统称为肺炎链球菌性疾病（pneumococcal disease，PD），已经报道的临床疾病种类已有近百种^[1,2]。根据肺炎链球菌分离培养的部位，PD又分为侵袭性肺炎链球菌性疾病（invasive pneumococcal disease，IPD）和非侵袭性肺炎链球菌性疾病（non-invasive pneumococcal disease，NIPD）两类。当肺炎链球菌感染与外环境相通的呼吸道及临近组织器官，所引起感染性炎症，称之为NIPD，常见的如鼻窦炎、中耳炎等。IPD是指病菌侵入原本无菌的部位所引发的疾病，如菌血症、脓毒血症、细菌性脑膜炎等^[3,4]。NIPD远比IPD常见，但因很少进行病原学检查常未明确系肺炎链球菌感染；IPD虽少见，但症状更重，致死风险高；一些少见的IPD感染类型，包括坏死性肺炎、心包炎、心内膜炎、奥地利综合征（Austrian syndrome）、坏死性筋膜炎、溶血尿毒症综合征、噬血血细胞综合征等逐渐被临床认识和重视^[2,3]。需要注意的是，临床工作中通常不使用IPD和NIPD的名称，而是根据感染类型进行诊疗。

疾病负担是疾病对人群健康以及社会经济造成的影响，包括发病、残疾、生活质量下降、死亡、经济损失等内容，旨在量化疾病对人口健康和社会经济的影响，主要从流行病学负担和经济负担两个方面来评估^[4]。疾病负担评估的思路和方法不断发展，现在不只要看发病率、死亡率、病死率等传统指标，还要看潜在寿命损失年（years of potential life lost，YPLL）、失能调整生命年（disability adjusted life years，DALY）、健康生命年（healthy life years，HeaLY）以及直接、间接和无形经济负担等指标^[4,5]。从全球水平看，肺炎链球菌结合疫苗使用前，PD是<5岁儿童和>65岁老年人以及有基础疾病人群的常见感染，也是导致上述人群死亡的重要原因，是一个严重的公共卫生问题。因此，世界卫生组织（WHO）将PD列为需"极高度优先"使用疫苗预防的疾病^[6,7]。在肺炎球菌结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）广泛引入免疫规划之前，WHO估计欧洲2岁以下儿童IPD平均年发病率为44.4/10万，美国为167/10万。相比之下，非洲2岁以下儿童的IPD年发病率为60/10万~797/10万，亚洲和拉丁美洲的发病率介于中间水平。2006年以后PCV广泛使用，大幅度减少了PD导致的死亡：2005年WHO估计，每年5岁以下儿童死于PD者达70万至100万例，2008年该数值减少为约47.6万例；2015年，减至约29.4万例^[3,6,7]。不同国家PD发病水平不同，PD发病和死亡在发展中国家更多见，绝大多数在非洲和亚洲^[3]。我国缺少全国性和全人群的PD流行病学数据，但以局部社区或医院为基础的研究报告非常丰富，从不同角度反映了PD对我国人群健康的危害。

人类是肺炎链球菌唯一自然宿主，该菌常定植于人的鼻咽部，婴儿和幼儿是肺炎链球菌的主要宿主，不同国家横断面调查显示，婴幼儿鼻咽部肺炎链球菌携带率为27%~85%^[6]。在中国<5岁健康或上呼吸道感染儿童中，鼻咽拭子肺炎链球菌分离率可达5.1%~40.5%^[8]。一项采用分子生物学检测方法的调查发现，新疆维吾尔自治区6~10岁健康儿童的肺炎链球菌定植率高达88.6%^[9]。

肺炎链球菌感染的危险性随年龄、基础疾病、生活环境等不同因素而具有较大的差异，发生PD的危险因素包括：（1）年龄<2岁或>65岁，即婴幼儿和老年人感染风险相对较高；（2）处于托幼机构等集体单位；（3）有基础疾病，如早产儿、低出生体重儿、缺乏纯母乳喂养、营养缺乏儿童，以及存在镰状细胞病、人类免疫缺陷病毒感染、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、慢性心脏病、糖尿病、慢性肝病和肝硬化、慢性肾功能衰竭、肾病综合征、脑脊液漏等疾病者；（4）人工耳蜗植入术后；（5）吸烟和酗酒的成人；（6）医源性因素，如气管插管、气管切开、呼吸机应用、鼻饲管和H2受体阻滞剂的应用、抗菌药物及激素的不合理应用等；（7）近期感染流感病毒以及其他呼吸道病毒；（8）室内或大气污染，如臭氧、一氧化氮污染等^[3,6]。

国内关于PD发病率的调查数据少见。1990至1992年，Yang等^[10]采用抗原检测和细菌培养在合肥开展的儿童急性细菌性脑膜炎的调查结果显示，1月龄到15岁儿童细菌性脑膜炎年发病率为9.3/10万，1月龄到5岁儿童发病率为19.2/10万；其中，1月龄到5岁儿童肺炎链球菌脑膜炎发病率为1.5/10万^[8]。2000至2002年，广西南宁一项针对5岁以下儿童细菌性脑膜炎病原学的流行病学调查，以细菌培养为病原学依据，肺炎链球菌脑膜炎发病率为1.3/10万^[11]。2006至2009年，一项在4个县开展的脑膜炎病原学研究，采用细菌培养、抗原检测和实时定量PCR三种方法，报告细菌性脑膜炎年发病率为1.84/10万~2.94/10万，5岁以下儿童为6.95/10万~22.30/10万，病原菌中肺炎链球菌（39例）占第1位，其次为脑膜炎奈瑟菌（26例）和b型流感嗜血杆菌（9例）^[12]。

肺炎是另一个肺炎链球菌感染所致的常见且重要的临床疾病，但是肺炎的致病原种类很多，肺炎链球菌只是其中之一。2018年中国卫生健康统计年鉴的数据显示：2017年全国肺炎出院359.2万例，病死率为0.49%，平均住院7.63 d；出院病例中<5岁儿童占比达60.7%，≥60岁老年人占17.2%^[6]。宁桂军等^[13]在甘肃省白银市的调查结果显示，<5岁儿童肺炎发病密度估计为0.074/人年，其中1岁组最高（0.088/人年)。上海新华医院统计了2006至2015年该院儿童的死亡原因，肺炎仍然位居首位^[14]。这些数据中均没有肺炎链球菌肺炎的具体数据，但可以结合下述检出率的情况来认识肺炎链球菌的危害性。

还有一些流行病学估计数据可以参考。孙谨芳等^[15]研究结果显示，中国2010年<1岁儿童肺炎链球菌脑膜炎发病率为9.21/10万，病死率为6.23%；1~4岁肺炎链球菌脑膜炎发病率为5.56/10万，病死率为4.26%。据死因监测系统估计，2013年全国肺炎链球菌脑膜炎死亡1 787例。WHO最近估计，2015年中国<5岁儿童PD严重病例21万余例，死亡约7 000例；其中肺炎链球菌肺炎严重病例数近20万例，病死率为1%，死亡率为6.43/10万；肺炎链球菌脑膜炎8 000余例，病死率为13%，死亡率为1.35/10万；其他严重病例近万例，病死率为10%，死亡率为1.21/10万^[6]。全球疾病负担工作组估计2016年中国肺炎链球菌脑膜炎死亡606.4例，病死率为0.04/10万，损失生命年5.23万^[6]。

肺炎链球菌是1月龄以上婴儿和儿童社区获得性细菌性脑膜炎中最常见且最严重的病原，国内文献报道肺炎链球菌引起的细菌性脑膜炎约占所有确诊细菌性脑膜炎病例的10%~30%^[3]。我国1岁以上儿童细菌性脑膜炎以肺炎链球菌占主要优势，其比率高达60%以上^[16]。国内研究表明肺炎链球菌是3个月以上院外获得性儿童脓毒症的主要病原，部分研究提示肺炎链球菌愈来愈重要。温州地区研究结果表明，2005至2014年肺炎链球菌在儿童脓毒症病原菌中的构成比由16.78%上升至18.75%^[16]。

我国5岁以下儿童肺炎病例中肺炎链球菌检出率为5.2%~11.0%^[17]，也是老年人肺炎的主要病原^[6]。我国西北部地区因社区获得性肺炎住院的患儿占2个月~14岁住院患儿的29%，其中14%因感染肺炎链球菌所致，是最常见的细菌性肺炎^[6]。

肺炎链球菌是儿童急性化脓性中耳炎的最常见病原。来自苏州和柳州的研究结果显示，儿童急性化脓性中耳炎的肺炎链球菌感染率分别高达47.2%、54.2%；而在武汉和珠三角地区儿童急性化脓性中耳炎的肺炎链球菌感染率分别为58.72%和39.2%^[3,16]。

肺炎链球菌在临床检出细菌中的占比也提示该菌是重要的致病菌。北京儿童医院2009至2015年期间细菌室共分离菌株26 630株，肺炎链球菌3 810株（14.3%），是第1位的细菌性病原，构成比为10.9%~17.3%^[18]。深圳宝安妇幼保健院报告，2012至2018年，细菌室肺炎链球菌总检出率为10.1%（9193/90 807），是第1位常见菌种；血液和脑脊液肺炎链球菌分离率分别为0.3%（97/33 838）和0.5%（7/1 553），阳性率虽低，但却是该院血液和脑脊液标本分离出的首位病原菌^[19]。上述数据通常反映的是住院患儿的情况，提示肺炎链球菌在导致儿童住院等严重细菌感染情况中占有重要地位。

重庆儿童医院IPD患儿不良预后超过20%（死亡3.70%和自动出院16.67%）^[20]。一项全国多中心（18家儿童医院）2012至2017年1 138例儿童IPD临床回顾性研究结果显示，脑膜炎（446例，39.2%）、菌血症性肺炎（339例，29.8%）和无病灶血流感染（232例，20.4%）是最常见的3种临床诊断；随访965例，确定死亡156例，病死率16.2%；脑膜炎、菌血症性肺炎、无病灶血流感染的病死率分别为22.9%（102/446）、9.1%（31/339）和7.8%（18/232），脑膜炎死亡病例占死亡病例65.4%；随访发现有后遗症者118例（12.2%）^[21]。

肺炎链球菌脑膜炎常因病情重、确诊较晚或治疗不当而发生并发症和后遗症，如硬脑膜下积液、积脓或脑积水等。如听力丧失、局灶性神经功能缺陷及认知障碍等，造成家庭和社会的严重的负担，据估计30%~52%的幸存者可能发生神经系统后遗症^[3]。与其他细菌（如流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌等）相比，肺炎链球菌脑膜炎的后遗症发生率更高，包括听力障碍、认知障碍、运动障碍、癫痫及视力障碍等，且19.7%的患者可出现多种并发症^[16]。即使采用适当的抗菌药物治疗，肺炎链球菌脑膜炎的病死率仍达20%~30%。北京儿童医院报告肺炎链球菌血流感染病例病死率仍高达26.3%^[22]。NIPD的后遗症问题也不容忽视，如儿童中耳炎的病程迁延，可导致患儿的注意力、认知感及听力下降，从而影响患儿的生活质量，严重者可并发颅内外并发症，从而危及生命^[16]。对于后遗症的诊断，国内研究通常依赖于家属报告，只能发现明显异常，而没有明显影响正常生活的轻症，如智力水平下降、运动能力减低或听力下降，因为没有检测，很有可能没有被发现。

全球范围内，亚洲国家的肺炎链球菌耐药问题非常严重，我国肺炎链球菌耐药问题更为严峻。针对细菌分离株等监测数据显示，我国肺炎链球菌分离株对青霉素、红霉素耐药性持续增强，尤其对于脑膜炎分离株来说，青霉素耐药率升高明显，局部地区已达100%；红霉素耐药问题更加突出，多数报告显示其耐药率已达或接近100%，且分离株最低抑菌浓度（MIC）>256 mg/L；分离株多重耐药率通常超过80%^[23]。此外，我国肺炎链球菌对常用抗菌药物的交叉耐药和多重耐药发生率高。2012年亚太地区病原体耐药监测网络数据显示，肺炎链球菌在亚洲地区总体多重耐药比例为59.3%，而在中国的多重耐药比例高达83.3%^[6]。2013至2014年，北京儿童医院一项研究发现，住院患儿肺炎链球菌对3种及以上抗菌药物的多重耐药率高达93.5%^[6]。北京两家儿童医院的IPD分离株多重耐药率也达89.2%^[23]。青霉素不敏感肺炎链球菌已经被WHO列入了亟需研发新药的耐药菌名单^[24]。

尽管如此，当前临床实践中，针对肺炎链球菌感染还有数种强效广谱抗菌药物（如万古霉素、头孢曲松等）可供选择，它们常常是疑诊肺炎链球菌感染时的经验性推荐，即使获得了细菌培养和药物敏感性检测结果，为了保证疗效，临床上仍常选择这些药物，甚至是联合治疗方案。分析显示，致病株是否青霉素耐药不是病死的危险因素^[22]，与当前仍可选择到有效抗菌药物情况相符。但应当注意，前述关于肺炎链球菌感染病死率数据表明，即使当前存在有效抗菌药物治疗亦不能防止肺炎链球菌感染病死，绝不能因为还拥有强效抗菌药物而忽略肺炎链球菌等细菌性疾病的防控。

目前我国PD总体经济负担的研究数据缺乏。2018年中国卫生健康统计年鉴数据显示，医院出院患者中肺炎的人均医药费用为人民币5 026.76元；来自医院诊疗记录或医保记录的全因肺炎和脑膜炎的医疗费用显示，不同地区费用有明显差异，脑膜炎医疗费用远远高于肺炎，且<2岁儿童和>50岁成年人费用相对较高。我国对实验室确诊的PD医疗费用调查较少。2005至2009年上海市儿童医院共诊断27例<18岁IPD患者，平均住院日为20.48 d，平均治疗费用为18 517.39元；而肺炎链球菌败血症、脑膜炎和肺炎患者平均医疗费用分别为22 143.88、28 899.48和4 295.65元^[6]。2006年9月至2014年12月在山东省济南市、湖北省宜昌市和河北省石家庄市的哨点医院共诊断69例肺炎链球菌脑膜炎患者，人均直接医疗费用为4.32万元，直接非医疗费用为1.00万元，总直接费用为5.32万元；总间接费用为1.06万元；总费用为6.38万元^[12]。

需要卫生工作者重视的是，我国还缺乏综合使用流行病学和经济学指标全面评估PD疾病负担的系统研究。而且，上述评估指标揭示的PD严重危害常常与生活工作的直接经验不符，人们（包括医务工作者）经验上常轻视PD的危害，认为疾病负担数据夸大了其危害，这与PD的临床特点有关。这些特点包括：肺炎链球菌常可鼻咽部正常定植与条件致病；感染肺炎链球菌不需要接触患病者；临床疾病类型多样，影响到所有人，但就诊医院、科室常常不同；不论时间、空间和人群分布，PD聚集性疫情少见；不能通过症状、体征或常规检查明确PD，各医院病原学检测技术水平差异很大，细菌学检查又容易受到已使用抗菌药物等因素的影响；仍然有对所有肺炎链球菌临床分离株敏感的抗菌药物可以选择，临床重治轻防的观念难以纠正；PD及其任何一种类型在我国没有上报要求^[25]。此外，PD所致轻症后遗症常未被识别，严重后遗症的就诊医院或科室常与原就诊医院或科室不同。尤其当今对疾病负担的评估还要包括疾病对家庭和社会所造成的压力等方面，使用的YPLL、DALY和HeaLY等评估指标，更难从临床或常规生活经验中直接获取。卫生工作者应该主动克服经验性认识的局限，积极开展科学研究，以客观数据修正对肺炎链球菌疾病的认识，促进和加强PD预防和控制工作。