脑淀粉样血管病和阿尔茨海默病常常共存，二者在临床表现上存在着很多相似之处，β淀粉样蛋白在这两种疾病的发病机制中都起到了关键的作用。明确Aβ的作用有助于认清疾病的本质，从而更好地把握这两种疾病不同的临床特征，更好地作出诊断和治疗。
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脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）属于脑小血管病中的一种类型，由β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）沉积在软脑膜及大脑皮质的中、小动脉中层和外膜所致，很少影响脑干或基底节的血管。CAA作为一种脑小血管病，临床特点主要是反复多灶的自发性脑实质出血或脑梗死，是老年患者自发性脑出血（intracerebral hemorrhages，ICHs）的重要病因。除了脑出血，沉积在局部的Aβ也可以导致炎症反应，即CAA相关炎症（CAA-related inflammation，CAA-Ri）或β淀粉样蛋白相关性脉管炎（β-amyloid-related angiitis，ABRA）[1]，此时患者表现为亚急性起病的头痛、癫痫发作、局灶性神经体征。
阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）属于神经退行性病变，其病理特征主要为Aβ沉积在脑组织形成的神经炎性斑块，以及磷酸化的tau蛋白在神经元内高度螺旋化形成的神经原纤维缠结。AD的临床特征可以用"ABC"来概括，包括认知功能障碍（cognitive impairment）、精神行为异常（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）以及日常生活能力（activity of daily living，ADL）下降。
CAA和AD常发生于老年人群，与衰老密切相关，两者的患病率均随着年龄的增加而上升。Aβ沉积是CAA和AD的共同病理特征，目前针对这两种疾病都缺乏有效的临床根治手段。因此，深入探讨两种疾病之间的关系，理解Aβ在二者发病机制中的作用，有助于理解疾病的本质，从而对临床的诊疗起到帮助。
Aβ是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶切割后形成的。其中42个氨基酸的肽（Aβ42）和40个氨基酸的肽（Aβ40）更容易聚集从而导致疾病。生理情况下，神经元产生的Aβ有多种降解途径：通过胶质细胞清除、被蛋白酶降解，也可以由低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（low-density lipoprotein receptor related protein-1，LRP-1）介导，经血管内皮细胞转运，或是经血管周围引流通路排出。载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）是一种血浆蛋白，参与胆固醇转运，主要由大脑和肝脏合成，参与调节Aβ生成，并且影响神经元和星形胶质细胞对Aβ的清除。当上述清除途径受到损伤时，Aβ在脑实质或血管内沉积增加[2]。相关致病基因包括APP基因、早老素1（presenilin 1，PS 1）基因、早老素2（presenilin 2，PS 2）基因等的突变也可以增加Aβ的产生。
随着年龄的增加，血管壁变硬，血管弹性变差，血流动力学降低，同时血脑屏障老化受损，这些变化影响了Aβ的清除。神经元产生的Aβ得不到及时清除从而沉积在脑组织导致神经元变性，或渗透进脑血管沉积在血管壁导致脑小血管功能障碍。衰老所致的血管弹性变差，加之Aβ在局部的沉积，更容易导致血管破裂或小血管瘤，在大型尸检中，与CAA相关的ICH患者年龄均在60岁以上（大多数超过70岁）。
不同长度的Aβ在AD和CAA的患者中分布的部位各有不同，CAA血管中沉积的更多为可溶性更强的Aβ40[3]。CAA常见的病理亚型有2种，分别是以Aβ沉积在皮质毛细血管壁（有或没有其他动、静脉累及）为特征的CAA1型和Aβ沉积在软脑膜和大脑皮质小动脉中层，未累及毛细血管的CAA2型。Aβ沉积在脑血管壁可以引起血管纤维蛋白样坏死、局灶性血管壁破裂和微动脉瘤，这些微动脉瘤使患者易反复发生血管渗漏和（或）出血。Aβ沉积在脑血管壁引起的管腔狭窄也可以堵塞血管影响皮质血流灌注从而引起脑缺血性损伤。局部沉积的Aβ还可以引起免疫反应，引起CAA-Ri或ABRA，组织学上表现为血管周围炎症、跨血管壁或壁内的炎症浸润[4]。
不同于CAA，Aβ42由于其C末端疏水性更强，更容易在脑组织聚集沉积，在AD中发挥更重要的作用。近年来许多证据还提示，Aβ寡聚体可能毒性更强。脑实质Aβ的沉积是AD病理生理过程中的中心环节。Aβ沉积具有细胞毒性，可以促进神经元凋亡，影响神经元葡萄糖代谢，从而影响突触活动，促进突触丢失。Aβ还可以促进其他病理生理的发生，如增加tau蛋白磷酸化从而促进神经原纤维的缠结进程，激活补体系统破坏神经元，促进氧化应激反应增加活性氧（ROS）产生，也可以刺激小胶质细胞和星形胶质细胞释放大量促炎性细胞因子[5]。
CAA患者和AD患者的脑内都存在Aβ沉积，这两种疾病在病理生理和临床表现上的差异主要是由Aβ沉积位置不同导致的。近年来发现CAA与AD常常并存，CAA也可以作为AD的独立危险因素。同非AD患者相比，AD患者脑组织可以发现更多的脑血管病变，在尸检的AD患者中有超过90%都伴发CAA，有25%伴发严重的CAA[6]。AD患者同时合并CAA会引起更严重的临床表现，同时患有CAA和AD的患者比只患AD的患者认知功能表现更差。Jellinger和Attems[7]用严格形态学标准回顾性分析220例CAA患者的病理资料显示90.5%的CAA患者有相当严重的AD。
CAA可以促进AD的病理发生。Aβ沉积在软脑膜和小血管可影响血管周围引流，使Aβ清除率进一步降低，同时由于血管通透性增加，血液来源的蛋白漏入脑实质，也可以沉积在局部对神经元产生毒性作用，加重AD的神经元变性。AD也可以加重CAA的病理，沉积在脑组织的Aβ同样可以影响脑血管功能[5]。可能机制是由于Aβ可以刺激小胶质细胞产生活性氧，导致内皮素-1释放，使毛细血管收缩；此外，Aβ可以引起中性粒细胞聚集并黏附在毛细血管，从而进一步影响脑的灌注[8,9]。
在临床诊断中，应把握CAA和AD特征性的表现，同时要充分考虑到两种疾病同时存在的情况。影像学检查可以为诊断提供一定的依据。淀粉样蛋白正电子发射型计算机断层显像（positron emission tomography，PET）可对脑内的Aβ显像，是CAA和AD病理改变的证据。典型AD在MRI上的表现主要为内侧颞叶和海马的萎缩，而皮质表面铁沉积是CAA的新型影像诊断标志物[10]。当患者以脑小血管病的表现为主，同时伴有认知功能障碍时，可通过认知功能障碍的表现和病程区分CAA-Ri/ABRA与AD。与AD相比，CAA患者的认知功能损害可能以执行功能障碍更为突出。AD患者起病隐匿，症状在数月至数年中逐渐出现，而CAA-Ri常呈亚急性起病，当存在ABRA时，患者常常有认知功能下降和癫痫发作的表现。
在治疗上，AD的治疗目前仍以缓解症状为主，临床上常使用胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，也可加用中药和其他药物作为辅助。作为脑血管疾病的一种，CAA的治疗与其他脑血管疾病的治疗大体相似，其防治重点包括控制好血压、血糖、血脂等血管危险因素。值得注意的是，CAA患者容易反复发生脑出血，应当慎用抗血小板药和抗凝药，因为使用抗血小板药和抗凝药会增加脑出血的风险。由于AD患者大多伴有CAA，识别AD患者是否同时伴有小血管损伤，并及时对血管危险因素进行防治，对减少老年人群非外伤性、非高血压性脑出血的发病至关重要。当CAA伴发CAA-Ri或ABRA时，使用激素治疗能有效缓解炎症。
随着人口老龄化的加重，衰老相关的疾病已成为亟待解决的社会和公共健康问题。CAA和AD都与衰老密切相关，衰老以及多种危险因素降低了机体对Aβ的清除能力，导致Aβ的产生和清除失衡，从而使Aβ在脑内不同部位沉积的增加。CAA和AD病理改变常同时存在，其临床表现、影像学变化可以重叠而又有各自的特征。目前针对这两种疾病仍缺乏行之有效的治疗手段。由于Aβ是CAA和AD发病中的关键，近年来国内外开展了许多针对Aβ的单克隆抗体药物治疗的研究，但都由于没有达到期待的治疗效果或存在强烈的不良反应而无法投入临床。充分了解Aβ在CAA和AD的发病机制中的作用及二者之间的交互关系，能更好地认清疾病的本质，从而寻找更好的治疗方法。使用干细胞治疗或寻找可作用于多个靶点的药物可能会给治疗CAA和AD带来希望。
所有作者均声明不存在利益冲突
