新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全球发生大流行，这是本世纪由冠状病毒导致的第三次传染病暴发及流行，对人类健康构成重大威胁。本文就COVID-19、严重急性呼吸综合征(SARS)及中东呼吸综合征(MERS)的临床特征、诊断、预后及预防等进行鉴别分析，以期更好地防治相关疾病。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
冠状病毒是一种可以引起动物和人类呼吸道、肠道感染的RNA病毒。2020年，新型冠状病毒(2019-nCoV)在全球发生大流行。截至2020年9月5日，全球临床确诊新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者26 499 512例，临床死亡人数已达872 390人[1]，这是本世纪由冠状病毒引起的第三次传染病暴发和流行。目前，除2019-nCoV外，还发现其他六种可感染人类的冠状病毒。其中4种区域流行病毒(HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1)主要引起呼吸道感染，是人类常见致病病毒，地位仅次于鼻病毒，极少造成人类死亡，其他2种对人类健康有极大的威胁的严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)可引起世界暴发性流行，SARS-CoV曾在2002年11月至2003年7月在全球暴发流行，临床诊断病例8 096例，死亡774例，MERS-CoV自2012年起，波及中东、亚洲、欧洲等国家和地区，80%病例报告主要来自中东沙特阿拉伯，截至2015年6月10日，全球共有25个国家累计报告确诊病例1 231例，死亡451例[2]。本文针对三种冠状病毒引起疾病的临床特征、临床诊断及预后进行分析，同时对临床预防和防治做了详细介绍，以加深人们对冠状病毒的认知度，更好地防治相关疾病。
COVID-19与SARS和MERS的潜伏期均在14 d内[2,3,4]，三种冠状病毒所引起的疾病均具有传染性，COVID-19传染性最强[3,4,5]，其次为SARS[5,6,7,8]和MERS[9,10,11,12,13]，其中无症状感染和聚集性发病是COVID-19患者的两个突出特征，部分无症状感染者可转为确诊患者，这与SARS及MERS不同。三种疾病首发症状多为发热，可出现不同程度的胃肠道症状，SARS患者多是中高热且大多为持续性中高热，MERS患者发热无明显特征性，COVID-19患者发热以轻中度发热为主，多数患者症状较轻微，首发症状不典型，可以无症状为首发症状[3,4]。
SARS患者年龄分布主要以年轻人为主[5,6,7]，MERS[9,10,11,12,13]和COVID-19患者年龄分布主要以中老年为主，其中COVID-19人群普遍易感[14,15]。SARS[5,6,7]和COVID-19[15,16]患者中12岁以下儿童感染相对较少，SARS和MERS儿童患者暂无儿童死亡病例报道。SARS和MERS患者起病较急，病情危重，进展期多为8～14 d，COVID-19多为轻症患者[15]，呼吸困难和低氧血症多在发病1周后出现，少部分患者会发展为重症病例，而大多数SARS和MESR患者需要呼吸机机械辅助呼吸，多在1周内进展为重症肺炎，其中少部分患者出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[5,7,9,10,11,12,13]。
三种疾病的危重症病例中均可出现单一或多个肺外器官功能损伤或衰竭，但心脏是COVID-19危重症患者肺外最容易受累的器官[16,17,18,19,20]，其次是肾脏和肝脏[21,22,23]，SARS和MERS危重症患者很少累及心脏。
对于这三种疾病，患者的年龄越大、合并基础疾病时更易发展为重症甚至死亡，合并肺部损伤、ARDS、肺外器官损伤、休克、多器官功能衰竭等并发症均可危及生命，在重症患者中通常易存在单一或多个肺外器官功能损伤或衰竭，在轻症和危重症患者均应早期识别肺外器官损伤，不应只关注单一器官损伤情况，并进行早期干预，这样可降低患者病死率。
SARS患者早期(2～7 d)胸部高分辨CT(HRCT)表现为磨玻璃样改变，多伴有实变，小叶间隔和小叶内间质增厚，主要累及周围和下叶，肺门淋巴结病变或胸腔积液、无空洞是该病的影像学征象；中后期(8～15 d)胸部HRCT表现为：病变达到高峰，病变从单侧局灶性实变发展到单侧多灶性或双侧受累实变，肺部实变合并肺间质增厚，呈网状，部分患者合并纵隔气肿、气胸等症状[5,24,25]。而在儿童患者中，胸部HRCT主要表现为不完整的整合肺和下叶的边缘点等支气管旁增厚、磨玻璃影和多病灶的合并[7]。
MERS患者胸部HRCT表现主要为胸膜下和基底部磨玻璃密度影，实变可以是斑片状的，可融合成大片，也可表现为圆形结节状的实变影；有时在实变区可见支气管充气征；胸腔积液和气胸影像学表现常见于重症患者[10,11,12,13,26]。
COVID-19患者影像学表现主要特征[4,27,28,29,30,31,32,33]：早期(起病后0～4 d)，主要表现为单侧或双侧分布的磨玻璃影及间质改变，肺外带明显；进展期(初始症状出现后5～8 d)，双肺多发磨玻璃影和铺路石征广泛，也可见实变影，胸腔积液较少见；吸收期(最初症状出现后9～14 d)，肺脏受累的实变范围扩大，而磨玻璃影、铺路石征范围缩小。
对于这三种冠状病毒所引起的疾病在早期使用胸部X片正侧位检查均不易发现病变，胸部X片影像学表现为正常，但HRCT可发现早期异常影像学征象表现。
三种疾病血常规均可见白细胞计数(WBC)正常或降低，淋巴细胞计数减少，重症者进行性减少。部分患者血生化示肌酸激酶(CK)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酐(Scr)、肌红蛋白(Mb)等升高。SARS患者中，外周血淋巴细胞亚群显示：CD3＋T、CD4＋T、CD8＋T淋巴细胞均降低，CD4＋T淋巴细胞降低更为显著，同时测定免疫球蛋白(Ig)发现IgG和IgE含量均高于正常人群，提示外周血淋巴细胞减少(CD4＋T淋巴细胞和CD8＋T淋巴细胞)可作为早期识别SARS患者的参考诊断指标[34]。较高的血尿素氮(BUN)、Scr、CK，较长的部分凝血活酶时间，较低的血淋巴细胞计数、血小板是SARS患者预后不佳或危重、死亡的危险因素[5,6,7,8,24]。血淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少是MERS患者预后不佳或危重、死亡的危险因素[10,11,12,13,14,16]。较高的LDH、ALT、AST、Scr、BUN、白细胞介素(IL)、C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、D-二聚体、纤维蛋白原(FIB)和较低的WBC、淋巴细胞计数、淋巴细胞亚群均是COVID-19患者预后不佳或危重、死亡的危险因素[4,14,35]。COVID-19重症患者中细胞炎症因子[如IL、CPR、PCT、血清铁蛋白(SF)、肿瘤坏死因子-α(TNFα)等]浓度较轻症患者明显上升，肺部病情恶化及危重肺外器官损伤或衰竭的关键因素可能与"细胞炎症风暴"相关[3,14]，细胞炎症因子是否可像SARS患者一样作为判断疾病好转及预后的重要标志仍需进一步研究。
三种疾病在早期实验室指标中，应注意关注其血细胞分类、淋巴细胞亚群计数、免疫球蛋白＋补体、炎症因子，对于判断疾病进展及预后具有重要指示。
2019-nCoV、SARS-CoV、MERS-CoV三种冠状病毒诊断方法不尽相同，包括病毒培养法、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、等温扩增法、杂交捕获免疫荧光法、RNA捕获探针法、二代基因测序法(NGS)等。在临床中，病毒培养法是诊断所有病毒感染的金标准，但由于此方法操作过程繁琐、培养不易、实验环境要求高，不适用广泛应用。在临床工作中最常用的是RT-PCR[11,36,37]。
SARS-CoV感染患者可通过呼吸道分泌物、粪便的RT-PCR进行确诊[5]。与其他大多数呼吸道病毒相比，在发病前5 d SARS-CoV在呼吸道中的载量较低，但在发病5～10 d后会达到高峰[5,37]。这说明了RT-PCR检测在SARS患者发病最初5 d内的敏感度较低，但也不排除源于生物样本病毒载量、检测试剂、采样技术问题等导致敏感度降低。
MERS-CoV感染患者进行上下呼吸道RT-PCR检测是确诊MERS患者的金标准[8,10,11,12]。自2012年此病毒报道以来，已逐步开发出快速且具有较高敏感度的分子诊断工具(如血清特异性抗体等)，并被广泛使用。对于MERS患者进行特异性血清学抗体检测，可实现对其RT-PCR的验证性检测，同时有助于查找既往MERS-CoV感染患者，并对其传播链进行研究[38]。
2019-nCoV感染患者最便捷、准确、快速的诊断方法是分子检测，也是确定是否患病的金标准。RT-PCR可在发病早期阶段有效筛查2019-nCoV感染者，被检测者可送检鼻咽拭子、痰、气道吸取物及支气管肺泡灌洗液(BALF)等样本，其中下呼吸道标本的检出率要优于上呼吸道标本[36]。
由于筛查SARS、MERS、COVID-19患者常留取上呼吸道样本(如咽拭子)进行病毒RT-PCR检测，这可能存在一定的假阴性结果，主要原因为：
(1)只有合适的采样部位及采样深度，才能采取到合格的可能含有2019-nCoV、SARS-CoV、MERS-CoV感染的细胞；
(2)检测者操作的规范性，指控的严格性对结果产生直接的影响；
(3)检测试剂可能存在质量问题、试剂引物和探针设计缺陷，敏感度不够，试剂批次间可存在较大差异；
(4)不同患者机体中病毒存在量的差异，不同病程也会导致病毒载量的差异。
(5)受取样地点、采样员经验、采样的病毒保存液质量及在送检过程中是否合理保存运输和实际采样时病毒载量的影响，均可导致假阴性病例的发生。
提高留取呼吸道及其他生物部位标本RT-PCR敏感度方法、建议及条件有以下注意事项：
(1)被感染者的检测细胞中需存在一定载量的SARS-CoV、MERS-CoV、2019-nCoV，在不同病程、不同病情患者机体内的病毒载量可能不同，已有SARS-CoV、MERS-CoV、2019-nCoV感染患者，但由于在相关部位采集不到病毒或采集到的病毒量在检出阈值以下，以致现有的方法检测不到，也可称为病毒窗口期；
(2)建议使用鼻咽双签拭子(双鼻道)进行样本采集，可以显著提高病毒检出率，如遇依从性差的患者时可使用口咽双签拭子进行样本采集；采集样本时，必须采集到含有病毒的细胞，在采集鼻咽双签拭子时，拭子要深至鼻道内鼻腭3～5 cm处旋转3～5次，然后边擦拭边旋转慢慢取；在采集口咽双签拭子时，将拭子充分有效擦拭双侧咽扁桃体及咽后壁3～5次；
(3)比较及选择可靠的病毒采样试剂盒和RT-PCR体外诊断试剂，提升国内生物公司对试剂的充分优化，以及减少试剂批次间差异较大的问题，优化引物设计，提高各基因位点检测敏感度；
(4)除了检测试剂本身，病毒学实验室规范与否也会对检测结果产生重要影响。标本运输及保存条件(2～8℃标本保存，48 h内送至病毒学实验室)、临床病毒学实验室的规范化操作、结果判读和质量控制等都是保证RT-PCR检测准确结果可靠的关键因素；
(5)应重视RT-PCR的内源性内标(识别核糖核酸酶P基因，检测人源RNA片段)和室内质控(弱阳性质控品＋3份阴性质控、实时监控实验室"污染"的存在，保证阳性结果的准确可靠)；
(6)对于感染早期的单基因阳性者(O基因阳性或N基因阳性)，建议连续反复的采样检测RT-PCR，其意义在于及时发现病毒载量低的患者，减少其延迟诊断甚至漏诊的风险；
(7)在SARS、MERS、COVID-19确诊患者的疾病后期时，检测RT-PCR单基因阳性(O基因阳性或N基因阳性)是病毒载量降低，RT-PCR检测转阴的一种信号；
(8)工作人员在SARS-CoV、MERS-CoV、2019-nCoV病毒学实验室上岗前需进行样本及仪器处理操作培训。各种消除即防止污染的措施(每次实验后用75%酒精或10%次氯酸钠溶液擦拭实验台面、地面、试管架等物品)。仪器设备的定期校准也是有效减少实验室层面"假阳性"和"假阴性"的有效措施。
血清特异性抗体常出现在感染后3～7 d[37,39,40]，对于这三种冠状病毒对人类所引起的疾病，血清学特异性抗体检测方法有3种：(1)酶联免疫吸附试验法(ELISA)，该方法敏感度较高，载体标准化难度较低，但检测速度慢、步骤繁琐、污染率高；(2)化学发光免疫分析法(CLIA)，敏感度高于ELISA，具有特异度高、线性范围宽、结果稳定、操作简化等特点；(3)胶体金免疫层析法(GICA)，突破了现有检测技术对人员和场所的限制，缩短了检测时间，操作方便快速。血清特异性IgM和IgG抗体的检测可作为RT-PCR检测方法以外的补充方法，具有一定的优势。其操作简便，结果报告快，可用于辅助诊断2019-nCoV感染，也是判断病情进展的重要指标。在发病早期(1～7 d)联合RT-PCR检测和血清特异性抗体检测可显著提高COVID-19、SARS、MERS病原学诊断的敏感度[5,9,10,11,12,13,14,37,38,39,40,41,42]。但由于人体的免疫机制，血清特异性抗体检测不适用于早期COVID-19、SARS、MERS病例的诊断，只可用于辅助诊断，提示既往感染或排除性诊断[36]。
COVID-19、SARS、MERS患者除了以发热、呼吸道症状及流行病学史结合特异性病毒学实验室检查外，特征性肺部影像学改变对RT-PCR阴性的疑似病例有辅助诊断价值。建议对于初次RT-PCR检测阴性的高度疑似2019-nCoV感染的患者，要进行反复多次RT-PCR检测和收集不同的检测样本及结合其他检查方法明确诊断。
目前COVID-19患者复阳病例引起了国际的关注。复阳患者主要以轻症型、普通型居多，但重症型也有复阳病例报道[29,43,44]。其中，COVID-19患者复阳时间常发生在出院后的1～16 d内。目前尚无SARS、MERS患者治愈后出现复阳病例的报道，可能与这两种病毒潜伏期短、治愈后患者体内病毒可被完全清除有关。
推测COVID-19患者病毒复阳的原因可能如下：
(1)COVID-19患者的传染期还未准确确定；
(2)除COVID-19患者及无症状感染患者外，COVID-19患者恢复期或已经恢复的患者可被再次感染；
(3)由于COVID-19康复者抗体浓度与疾病严重程度正相关，COVID-19出院患者体内的抗体可能不足以完全清除病毒，其中呼吸道、消化道、血液系统在任意一时段均可能持续或反复排菌导致RT-PCR呈阳性造成复阳病例；
(4)T细胞功能下降可能导致患者体内2019-nCoV无法被完全清除而引起复发。细胞免疫功能检查可有助于判断COVID-19患者治愈出院后是否发生RT-PCR病例复阳。
SARS患者的病死率约为9%～10%[2,3]，SARS重症患者中大部分为>50岁、免疫功能低下、合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)、高血压、糖尿病等一种或多种慢性疾病者，这些高危因素会提升患者的死亡风险[5,9]。SARS患者中，55.3%的急性肺损伤(ALI)患者会发展为ARDS，其中部分患者会迅速发展为多器官功能障碍综合征(MODS)，甚至死亡[45]。SARS康复患者中肺纤维化改变也较常见，但随着时间的推移，肺纤维化改变会不同程度吸收，这与其他肺纤维化不同，具有自我修复能力[46]。对使用糖皮质激素治疗的SARS患者进行7年随访发现，大剂量糖皮质激素或接受较高累积剂量和较长时间激素治疗后股骨头坏死发生率较高，此并发症无性别差异，睾丸炎是SARS患者的并发症之一[24,47]。儿童患者中重症患者较少，预后良好，暂未发现儿童病例死亡的报道[5,7]。
MERS患者的病死率为37%～40%[2,3]。MERS患者与SARS患者预后较为相似，免疫功能低下的高龄患者(>65岁)，常伴有COPD、高血压、糖尿病等慢性疾病的患者不良预后及死亡的发生率较高[10,11,12]。在MERS患者中，肾脏并发症发生率较高，预后不良，需要进行长期治疗[48,49]，其发生机制有待探究，MERS康复患者暂无肺纤维化并发症报道。儿童MERS患者中，通常疾病预后良好，暂未发现儿童死亡病例。
COVID-19患者的病死率约2%～3%[3]，低于SARS和MERS患者。COVID-19患者大部分为轻症患者，具有自限性，可逐渐通过机体免疫力恢复并痊愈[3,50]。部分重症患者可能出现不同程度的心脏受累、纵膈气肿甚至气胸等并发症，但在COVID-19康复患者中是否会像SARS、MERS患者一样，并发疾病会随着时间推移而好转，有待观察[3,20,51,52]。高龄(>65岁)、序贯器官衰竭评分表(SOFA)评分高、免疫功能低下，合并COPD、高血压、糖尿病等慢性疾病是影响COVID-19患者预后的危险因素，这与SARS、MERS患者基本一致[4,24]。COVID-19康复患者中是否会像SARS、MERS患者一样出现肺纤维化、心肌损伤、肾脏损伤等并发症有待观察。COVID-19儿童患者预后良好，暂未发现死亡病例。
SARS和COVID-19确诊患者均可持续人传人[2]，主要通过呼吸道空气及飞沫传播(未佩戴外科口罩的咳嗽、大声说话等)及接触传播(未进行手卫生或手消毒的手接触眼部黏膜等部位)，但MERS-CoV仅是有限人传人，主要通过接触患病的单峰骆驼或与感染者近距离接触传播(如肺部听诊、气管插管)。医务人员及医疗相关从业人员进入SARS、MERS、COVID-19诊疗区域时应根据相关指引及指南[53]正确使用及佩戴医用防护用品。同时，在进入相关病毒学检测实验室时也应根据相关指引及指南正确使用及佩戴防护用品。应注意的是，佩戴医用防护用品若不正确、不规范或使用过度或不足，均可导致感染。建议发热门诊、传染病收治专科医院、病毒学实验室应在每个潜在污染区、污染区出入口设置检查点并配备一名防护监督员，防护监督员应知晓并熟练掌握医用防护用品的正确使用方法、穿脱流程及掌握发生职业暴露后快速反应处置流程，对医务人员及病毒学实验室工作人员穿脱医用防护用品时的情况给予监督、指导和帮助。
在SARS、COVID-19患者的尿液及消化道排泄物中可分离到病毒[4,5,11,13]，应注意患者使用后的卫生间污染的环境及消化道排泄后污染的手及其老旧下水管道造成的气溶胶传播及接触传播，对其消化道排泄物污染后的下水老旧破损管道的维护及消毒值得注意和警惕。SARS、MERS、COVID-19确诊患者在处于相对封闭的环境(如电影院、演唱会、会议室、公共卫生间等)中未佩戴外科口罩时，会从感染患者呼吸道中喷射出大量含有高浓度病毒的飞沫及气溶胶微粒，可使健康人群经呼吸道吸入或手皮肤接触口腔及眼部黏膜接触进而感染传播，因此建议民众若必需乘坐网约车、地铁、火车、短途或长途航空器等公共交通工具出行时，应做好手卫生并正确佩戴医用外科口罩或N95以上级别医用防护口罩。在传播性疾病暴发流行期间，禁止人群聚集性活动，避免或减少出行，多使用在线教育、在线医疗等网络在线的电子信息化远程服务。在全国及全球疫情防控进入常态化后，政府及相关疫情防控部门需继续做好"外防输入、内防反弹"方针，且不可有丝毫松懈。对外来入境人员严格执行防疫措施和闭环管理，加强进口冷链食品监管及严格口岸查控的措施，督促承运企业落实主体责任，做好从业人员防护和运输装备、外包装消毒，防范从物传人，加强重点区域、重点场所防控工作监督检查。
继SARS、MERS在人类社会暴发流行后，COVID-19已造成全球大流行及大量患者死亡，这提示冠状病毒导致的传染病，已越来越频繁地危害人类健康和生命。这三种以冠状病毒引发的疾病共有的临床特征为：来源可能与野生动物相关，可人传人，具有一定潜伏期，病情进展可导致呼吸衰竭乃至患者死亡。诊断主要依靠病毒学检测。COVID-19患者与SARS、MERS患者不同临床特征为：潜伏期具有一定传染性，且传播性最强，早期症状不典型或无症状感染、起病缓且病情变化迅速、危重症患者肺外器官易受损。到目前为止，这三种疾病均无确切有效的疫苗和抗病毒药物。因此，冠状病毒对人类的致病机制进一步研究，以及确切有效疫苗和抗病毒药物的研发，已成为全人类最迫切的需求。人类也应从这场COVID-19疫情中得到启示，预防传染病及大流行的有效措施：有发热及其他不适症状及时就医，出行需做好手卫生并正确佩戴医用外科口罩或N95以上级别医用防护口罩，医护人员等医疗相关高危工作人员应根据相关指引做好相关工作防护，政府应严格做好"外防输入、内防反弹"的方针及策略，且不可掉以轻心。这三种冠状病毒出现在不同的年代，主要流行于不同国家，治疗技术水平有极大不同，这些区别不能单纯归因于病毒本身的差异，本文通过对三种疾病的临床特征、诊断、预后及预防等进行鉴别分析，以期为临床诊断该类疾病提供相关依据。
所有作者均声明不存在利益冲突
