糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是由糖尿病引起的严重微血管并发症，最终进展为终末期肾脏病^［1］。随着糖尿病患病人数的增长，DKD的患病率不断攀升，已成为全球慢性肾脏病的首要病因^［2］。目前DKD的治疗措施有限，降血糖、降血压、调节血脂等是该病的主要治疗措施，对延缓疾病进展发挥了重要作用，但仍有部分患者可发展至终末期肾脏病；因此，亟需对DKD发病机制进行深入探讨。目前认为，肾脏血流动力学异常、代谢异常、氧化应激、炎症细胞因子过表达以及遗传易感因素等多种致病机制参与DKD的发生发展过程^{［3, 4, 5］}。然而针对上述发病机制着手研发的抗氧、抗炎症、抗纤维化等药物并未取得令人满意的临床效果。近年来研究表明，亚细胞器及亚细胞器之间的相互作用共同构成细胞器互作网络，发挥一系列重要的细胞功能。其中，线粒体、内质网及其紧密连接，即线粒体相关内质网膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum，MAM）的异常在DKD发病过程中起重要作用^［6］。本文将简要介绍线粒体、内质网及MAM三个方面的最新研究进展，分述它们在DKD发病机制中的作用。

线粒体是细胞的产能中心，同时还参与类固醇合成、脂质代谢、钙信号转导和细胞凋亡等多种生物学过程^{［7, 8, 9］}。此外，线粒体还是细胞内活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的主要来源^［10］。肾脏作为一个高能量代谢需求的器官，其线粒体丰度仅次于心脏^［11］。因此，线粒体数量、形态和质量的恒定是维持肾脏功能的前提条件^［10］。然而，本课题组及其他研究者发现，糖尿病患者肾脏及小鼠肾脏中均存在线粒体片段化及线粒体嵴溶解等线粒体结构变化^{［12, 13］}。另外，线粒体动力学、线粒体自噬等线粒体质量控制途径在维持线粒体内稳态方面至关重要^［14］，其中任何一环中断均可引起线粒体功能障碍，导致脂代谢异常、钙离子超载、凋亡等，最终引起DKD的发生和进展^［15］。

众所周知，各种病理因素刺激会导致内质网稳态失衡，未折叠蛋白或错误折叠蛋白积累引发内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）^［43］。轻微的ERS可诱发适应性的未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）来缓解ERS，而持续且强烈的刺激则激活凋亡性UPR途径，诱发细胞死亡^［44］。

研究发现ERS在DKD的病理损伤过程中发挥重要作用^{［45, 46］}，但高糖诱发的ERS究竟是保护性还是破坏性的目前尚无定论，如敲除诱导ERS的Tribbles同源蛋白3 （tribbles homolog 3，TRB3）基因加重糖尿病鼠的肾损伤^［47］。但也有研究发现通过药物减轻ERS可改善伴随足细胞^［48］，本课题组研究也发现，外源性给予脂联素受体激动剂可通过改善DKD小鼠的ERS而显著减轻肾小管细胞的凋亡及组织纤维化^［49］。不同动物模型及细胞，以及不同的疾病阶段可能对ERS的反应性不一致。笔者认为，DKD早期，ERS通过激活UPR、内质网相关降解等促进内质网稳态的恢复，而持续刺激可引起未折叠蛋白等的大量积累加重内质网的负担，启动凋亡程序，诱发细胞死亡。多种分子参与DKD-ERS过程。Liu等^［50］报道了晚期糖基化终产物（advanced glycation end-products，AGE）可通过激活活化转录因子4（activatingtranscription factor 4，ATF4）/p16信号诱导ERS，参与DKD的进展。AGE受体（receptor for AGEs，RAGE）也被证明可介导DKD中ERS的发生^［51］。此外，非编码RNA也参与DKD-ERS过程^［52］，在DKD中，AGE/RAGE/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，Nox）触发ERS，而多种非编码RNA参与AGE、RAGE和Nox的转录调控，从而调节ERS的发生或缓解^［52］。

最新研究还发现内质网自噬也参与内质网内稳态^［53］。多种内质网自噬受体通过与轻链3/自噬相关基因8结合，将待降解的内质网及其腔内结构包裹入自噬体内进行降解^［54］。研究发现，内质网自噬参与重金属诱导的肾损伤^［55］，但目前有关内质网自噬在DKD发病中的作用尚不明确，相关机制有待阐明。

内质网与线粒体之间存在着紧密的物理连结，该结构被称为MAM^{［56, 57］}。多种内质网及线粒体相关蛋白相互作用构成蛋白复合物，参与维持MAM结构及功能的完整性^{［6， 58, 59, 60, 61］}。目前研究发现，MAM的主要细胞功能包括参与Ca²⁺交换，调节细胞与线粒体自噬，参与脂质代谢、炎症、氧化应激及细胞凋亡等^{［6， 58, 59, 60］}。最近本课题组提出，MAM可能是代谢综合征治疗的新靶点^［6］，并且，MAM是自噬的起始位点^［62］。

目前有关MAM在DKD发病机制中作用的研究有限。本课题组报道了DKD患者及动物模型的肾组织中MAM减少，可能与DsbA-L的表达下调有关^［63］。进一步研究发现，DsbA-L可能通过促进Mfn2表达上调而增强线粒体与内质网的偶联，修复MAM功能（尚未发表）。本课题组也论述了磷酸弗林酸性簇分选蛋白2（phosphofurin acidic cluster sorting protein 2，PACS-2）是维持MAM结构完整性的重要蛋白，参与膜转运、凋亡等过程^［61］，并发现高糖可抑制PACS-2的表达，从而导致MAM结构破坏（尚未发表）。鉴于MAM强大的功能，多种蛋白参与维持其结构及功能，而有关MAM及其关键蛋白在DKD发病机制中的作用研究尚处于起步阶段。因此，对MAM在DKD发生发展中的具体作用及调控机制值得更深入的研究，为DKD探寻新的治疗靶点。

近年来，亚细胞器的研究为DKD发病机制的阐明带来了新的契机。除线粒体、内质网等亚细胞器损伤外，MAM的完整性破坏也参与介导DKD的发生。本文简要介绍了线粒体、内质网及其互作网络MAM在DKD发病过程中的作用与分子机制，但由于内质网自噬及MAM在DKD中的作用与机制研究才刚刚起步，该领域尚存诸多研究空白。相信随着细胞生物学技术的发展及观念的进步，细胞器及其相互作用网络在DKD中的研究将不断深入，从而有望为DKD诊疗提供新的靶点。