探讨预后营养指数（PNI）、控制营养状况（CONUT）对多发性骨髓瘤（MM）患者预后的影响。
回顾性分析2014年1月至2018年12月徐州医科大学附属医院收治的157例MM患者的临床资料，通过受试者工作特征（ROC）曲线得出最佳截断值，PNI、CONUT评分分别以44.45、3.5为界值进行分组，分析各组年龄、性别、血清钙、β2-微球蛋白、血肌酐、LDH、HGB等的差异，分析MM患者的预后影响因素。
PNI、CONUT评分是总生存（OS）时间的影响因素；单因素分析结果显示年龄、LDH、浆细胞比例、β2-微球蛋白、ISS分期、PNI、CONUT评分是影响MM患者OS时间的危险因素；多因素分析显示，年龄（HR=1.636，95%CI 1.014~2.640）、浆细胞比例（HR=1.953，95%CI 1.232~3.096）、PNI（HR=0.513，95%CI 0.287~0.917）是影响MM患者的OS时间独立危险因素。
初诊MM患者PNI低提示预后不良，是影响预后的独立危险因素。
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多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，在2016年全球癌症中占1%[1]，其特征是恶性浆细胞增殖、浸润，分泌单克隆免疫球蛋白，导致终末器官损害[2]。目前已有多个提示MM预后的分子遗传学指标，但具有相同临床表现和病理特征的患者的预后仍具有较大差异，需要一种新的、简单可行的预后生物标志物预测高危患者，以期指导治疗。预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）由血清白蛋白和外周血淋巴细胞计数计算得出，最初用于评估外科手术患者的术前营养状况、手术风险以及术后并发症。控制营养状况（controlling nutritional status，CONUT）评分是由血清白蛋白浓度、外周血淋巴细胞计数和总胆固醇计算得出，是营养不良的早期筛查工具。PNI、CONUT评分是评估机体营养状态客观、简易的指标。然而，目前还没有关于PNI与MM患者预后相关性的报道。近期有研究发现CONUT评分是MM患者的独立预后危险因素，但国内尚无报道。本研究的目的是确定MM患者预后的危险因素，研究PNI、CONUT评分对预测MM患者预后的价值。
回顾性收集2014年1月至2018年12月在徐州医科大学附属医院就诊的157例初诊MM患者，入组标准：诊断符合2014年国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准[3]。排除标准：初诊时伴急、慢性炎症；伴免疫系统疾病（如系统性红斑狼疮、获得性免疫缺陷综合征）；曾接受化疗、合并其他肿瘤；合并肝肾功能不全且与原发病无关。
收集初诊时MM患者治疗前的HGB、淋巴细胞计数、白蛋白、总胆固醇、肌酐、LDH、血清钙、浆细胞比例、β2-微球蛋白等指标。
PNI=血清白蛋白水平（g/L）+5×外周血淋巴细胞计数（×109/L）[4]。
CONUT评分由患者血清白蛋白水平、外周血淋巴细胞计数和总胆固醇水平计算得出，根据实验室检测结果为各指标赋值[5]。①血清白蛋白水平≥35 g/L 0分，30~34 g/L 2分，25~29 g/L 4分，<25 g/L 6分；②淋巴细胞>1.6×109/L 0分，（1.2~1.6）×109/L 1分，（0.8~1.1）×109/L 2分，<0.8×109/L 3分；③总胆固醇≥180 mg/dl 0分，140~179 mg/dl 1分，100~139 mg/dl 2分，<100 mg/dl 3分。上述3个指标分数相加得到总分（范围0~12分），总分越高表示营养状态越差，0~1分为营养正常，2~4分为轻度营养不良，5~8分为中度营养不良，9~12分为重度营养不良。
采用电话、查阅门诊及住院病历的方式进行随访，随访截止至2020年1月，中位随访时间24（0.5~71.0）个月。总生存（OS）时间定义为自确诊至临床死亡或随访结束的时间。
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，分类变量的组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析，组间生存的比较采用Log-rank检验，采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共纳入157例初诊MM患者，其中男88例，女69例；中位年龄64（30~91）岁；IgG型70例，IgA型37例，轻链型37例，IgD型2例，IgM型1例，不分泌型10例。ISS分期利用血清白蛋白、血清β2-微球蛋白2个临床指标进行分期[6]，其中Ⅰ期21例，Ⅱ期43例，Ⅲ期93例。157例患者中行FISH检测者113例，其中异常者88例（77.88%），正常者25例（22.12%），Iq21扩增异常者62例，IgH重排者67例，13q14-异常者65例，P53缺失者9例，Rb缺失者62例。96例患者接受以硼替佐米为基础的化疗，33例患者接受以沙利度胺为基础的化疗，13例患者接受传统化疗，15例患者未接受治疗。
157例MM患者，根据受试者工作特征（ROC）曲线，计算PNI、CONUT评分的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.628、0.622，P值分别为0.006、0.008。根据约登指数计算PNI截断值为44.45（95%CI 0.540~0.715），敏感性为63.2%，特异性为64.2%；CONUT评分截断值为3.5（95%CI 0.534~0.710），敏感性为55.6%，特异性为65.8%（图1）。因此，本研究以PNI=44.45为分界值将患者分为低PNI组（≤44.45，80例，50.96%）和高PNI组（>44.45，77例，49.04%），以CONUT评分=3.5为分界值将患者分为低CONUT组（≤3.5，86例，54.78%）和高CONUT组（>3.5，71例，45.22%）。
统计学分析显示，高PNI与低PNI患者HGB水平的差异有统计学意义（P=0.011），高CONUT评分与低CONUT评分患者年龄（P=0.017）、HGB水平（P<0.001）的差异有统计学意义（表1）。
157例多发性骨髓瘤患者预后营养指数（PNI）、控制营养状况（CONUT）评分与临床特征的相关性（例）
157例多发性骨髓瘤患者预后营养指数（PNI）、控制营养状况（CONUT）评分与临床特征的相关性（例）
| PNI | CONUT评分 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ≤44.45（80例） | >44.45（77例） | χ2值 | P值 | ≤3.5（86例） | >3.5（71例） | χ2值 | P值 | ||
| 年龄（岁） | 0.049 | 0.826 | 5.732 | 0.017 | |||||
| ≤65 | 44 | 41 | 54 | 31 | |||||
| >65 | 36 | 36 | 32 | 40 | |||||
| 性别 | 0.139 | 0.709 | 1.845 | 0.174 | |||||
| 男 | 46 | 42 | 44 | 44 | |||||
| 女 | 34 | 35 | 42 | 27 | |||||
| HGB（g/L） | 6.467 | 0.011 | 15.394 | <0.001 | |||||
| ≤100 | 61 | 44 | 46 | 59 | |||||
| >100 | 19 | 33 | 40 | 12 | |||||
| 血清钙（mmol/L） | 0.010 | 0.919 | 0.682 | 0.409 | |||||
| ≤2.75 | 68 | 65 | 71 | 62 | |||||
| >2.75 | 12 | 12 | 15 | 9 | |||||
| 肌酐（μmol/L） | 0.776 | 0.378 | 2.454 | 0.117 | |||||
| ≤177 | 63 | 56 | 61 | 58 | |||||
| >177 | 17 | 21 | 25 | 13 | |||||
| LDH（U/L） | 0.104 | 0.747 | 0.369 | 0.544 | |||||
| ≤220 | 61 | 57 | 63 | 55 | |||||
| >220 | 19 | 20 | 23 | 16 | |||||
| 浆细胞比例 | 3.417 | 0.065 | 3.813 | 0.051 | |||||
| ≤30% | 36 | 46 | 51 | 31 | |||||
| >30% | 44 | 31 | 35 | 40 | |||||
| β2-微球蛋白（g/L） | 0.325 | 0.569 | 0.979 | 0.322 | |||||
| ≤5.5 | 40 | 42 | 48 | 34 | |||||
| >5.5 | 40 | 35 | 38 | 37 | |||||
| ISS分期 | 1.377 | 0.241 | 0.402 | 0.526 | |||||
| Ⅰ、Ⅱ | 29 | 35 | 37 | 27 | |||||
| Ⅲ | 51 | 42 | 49 | 44 | |||||
截至末次随访，有完整随访资料的157例患者中存活76例（48.41%），死亡81例（51.59%），中位OS时间31（95%CI 21.5~40.5）个月。PNI≤44.45患者的中位OS时间为26.5（95%CI20.9~32.1）个月，PNI>44.45患者的中位OS时间未达到，差异有统计学意义（P<0.001）（图2）。CONUT≤3.5患者的中位OS时间为66（95%CI 26.8~105.2）个月，CONUT>3.5组患者中位OS时间为25.5（95%CI 22.2~28.8）个月，差异有统计学意义（P=0.001）（图3）。
单因素分析显示，年龄（P<0.001）、LDH（P=0.013）、浆细胞比例（P=0.001）、β2-微球蛋白（P<0.001）、ISS分期（P=0.001）、PNI（P<0.001）、CONUT评分（P=0.001）是MM患者OS的影响因素（表2）。将单因素分析中有意义的变量（年龄、LDH水平、浆细胞比例、β2-微球蛋白水平、ISS分期、PNI、CONUT评分）纳入Cox多因素分析模型，分析显示，年龄（P=0.044）、浆细胞比例（P=0.004）、PNI（P=0.024）是影响MM患者OS的独立危险因素（表2）。
影响多发性骨髓瘤患者总生存时间的单因素及多因素分析
影响多发性骨髓瘤患者总生存时间的单因素及多因素分析
| 因素 | 单因素分析 | 多因素分析 | ||
|---|---|---|---|---|
| HR（95%CI） | P值 | HR（95%CI） | P值 | |
| 年龄（≤65岁，>65岁） | 2.253（1.441～3.522） | <0.001 | 1.636（1.014～2.640） | 0.044 |
| 性别（男，女） | 0.791（0.507～1.233） | 0.300 | ||
| HGB（≤100 g/L，>100 g/L） | 0.688（0.427～1.110） | 0.125 | ||
| 血清钙（≤2.75 mmol/L，>2.75 mmol/L） | 1.611（0.930～2.789） | 0.089 | ||
| 肌酐（≤177 μmol/L，>177 μmol/L) | 1.610（0.982～2.641） | 0.059 | ||
| LDH（≤220 U/L，>220 U/L） | 1.843（1.139～2.984） | 0.013 | 1.615（0.960～2.717） | 0.071 |
| 浆细胞比例（≤30%，>30%） | 2.104（1.348～3.285） | 0.001 | 1.953（1.232～3.096） | 0.004 |
| β2-微球蛋白（≤5.5 g/L，>5.5 g/L） | 2.338（1.489～3.672） | <0.001 | 1.893（0.967～3.704） | 0.063 |
| ISS分期（Ⅰ、Ⅱ，Ⅲ） | 2.211（1.357～3.601） | 0.001 | 1.117（0.538～2.320） | 0.766 |
| PNI（≤44.45，>44.45） | 0.428（0.271～0.678） | <0.001 | 0.513（0.287～0.917） | 0.024 |
| CONUT评分（≤3.5，>3.5） | 2.068（1.326～3.224） | 0.001 | 1.191（0.666～2.129） | 0.556 |
注：PNI：预后营养指数；CONUT：控制营养状况
目前临床上用于预测MM患者预后的指标主要包括特异性细胞遗传学异常[如t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）、IgH重排、TP53缺失等]、国际分期系统（ISS）、临床检测指标（β2-微球蛋白、浆细胞比例、HGB水平、LDH水平等）[7,8]，但临床表现和病理检查相似患者的预后仍具有较大差异，因此需要一种新的、简单可行的预后生物标志物预测高危患者，以指导治疗。最近PNI、CONUT评分作为预测某些癌症患者生存期的客观指标受到关注，因此，本研究试图通过PNI、CONUT评分综合评估MM患者的预后。
有研究发现炎症和营养预后指数（prognostic inflammatory and nutritional index，PINI）与MM预后相关[9]，PINI指数是由α-酸性糖蛋白、C反应蛋白、白蛋白、前白蛋白得出。白蛋白先于细胞遗传学被发现是MM患者预后的影响因素[6]，淋巴细胞绝对计数是MM患者OS时间的独立影响因素[10]，一项Meta分析结果显示外周血中性粒细胞与淋巴细胞绝对值比值（NLR）可预测MM患者的预后[11]。PNI由血清白蛋白水平和淋巴细胞绝对计数组成，可反映患者的免疫和营养状况，最初用于评估外科手术患者的术前营养状况、手术风险及术后并发症，现已运用到肿瘤领域，如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤等[12,13,14,15,16]。综上，白蛋白与淋巴细胞计数均与MM患者的预后相关，血清白蛋白水平和淋巴细胞计数联合应用是否可以预测MM患者的预后尚不清楚。
Meta分析结果显示，几种血液学指标，包括白蛋白、前白蛋白、血红蛋白、总胆固醇和总蛋白，是评估营养不良的生化指标[17]。营养不良与化疗反应和化疗相关不良事件的发生有关，而这些不良事件是恶性血液病和癌症患者的预后不良因素[18,19]。尽管营养状况具有预后价值，但大多数肿瘤患者治疗时并未进行常规评估。CONUT评分是一种反映患者免疫营养状况的指标，由血清白蛋白浓度、外周血淋巴细胞计数和总胆固醇计算得出，是早期发现营养不良的筛查工具，与食管癌、直肠癌的预后相关[20,21]。近期有研究发现高CONUT评分是MM患者的独立预后危险因素[22,23]，国内尚无报道。
本研究回顾性分析了157例MM患者的临床特征，首先对初诊MM患者的PNI、CONUT评分作ROC受试者工作曲线，确定了最佳截断值，随后对MM患者临床特征与PNI、CONUT评分的关系进行了分析，发现不同PNI患者的HGB（χ2=6.467，P=0.011）存在显著差异，不同CONUT评分患者的年龄（χ2=5.732，P=0.017）、HGB（χ2=15.394，P<0.001）存在显著差异。结果显示HGB≤100 g/L是PNI较低的影响因素，PNI较低反映患者营养欠佳甚至失调，可能导致患者HGB降低，与Saito等[24]报道一致。2018年的一项研究认为肺癌患者贫血程度与PNI相关，患者营养状况恶化促进了贫血的发生发展[25]。一项横断面研究也显示，HGB与患者营养状况呈现正相关[26]。年龄>65岁、HGB≤100 g/L是CONUT评分较高的影响因素，与2020年的一项研究一致，即CONUT评分高组较评分低组年龄更大、HGB水平更低[23]。
截至末次随访，有完整随访资料的157例患者的中位OS时间为31个月。PNI>44.45患者的OS时间较PNI≤44.45患者延长，CONUT评分≤3.5患者的OS时间较CONUT评分>3.5患者的OS时间延长。原因可能为PNI较低、CONUT评分较高患者营养状况较差，肿瘤细胞侵袭性较强，导致患者生存时间较短[24, 27]。多因素分析显示年龄、浆细胞比例、PNI是MM患者OS的独立影响因素。由此我们推断，PNI可能成为判断MM患者预后的独立因素。此外，本研究未发现CONUT评分是MM患者预后的独立危险因素，与相关研究报道不一致，可能是样本存在偏倚或样本量较少。
PNI与CONUT评分计算方便，临床中易于应用，可以较好地反映机体的营养及免疫状况，对于治疗前PNI较低、CONUT评分较高的患者，应制定个体化营养支持治疗方案，积极纠正营养不良和免疫系统紊乱从而改善患者预后。但PNI、CONUT评分仍然是较新的营养状况评估指标，其在MM中的研究甚少，进一步行大样本研究是必要的。
综上所述，高PNI和低CONUT评分组患者的生存时间更长，PNI较CONUT评分具有更好的预后价值，是MM患者预后的独立影响因素。PNI可作为评估MM患者预后的重要指标，有助于制定更精确的治疗方案。
