痛风是一种以高尿酸血症为特征的代谢性炎症疾病，当血清尿酸浓度(sUA)>420 μmol/L时，尿酸一钠(MSU)晶体可形成并沉积在关节和结缔组织，发生急性痛风性关节炎。除了尿酸盐浓度，pH值也是影响MSU沉积的影响因素之一，pH值降低促进MSU结晶，尿液碱化将pH提高至6.2～6.9，可增加尿酸盐溶解度，防止MSU沉积和尿酸结石形成。临床上常用的碱化药物有枸橼酸盐、碳酸氢盐、乙酰唑胺、氨丁三醇等，其中枸橼酸钾是临床最常用的碱剂。然而由于药物的不良反应，临床用药需要谨慎。除了药物治疗，饮食干预成为治疗痛风安全和经济的方法，但长期疗效尚未确定。本文从药物治疗和饮食管理两个方面讨论了尿液碱化在高尿酸血症和痛风应用中的利弊，为临床合理用药提供了依据。
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高尿酸血症和痛风的患病率升高，已经成为威胁大众健康的慢性代谢性疾病。根据最新研究结果，高尿酸血症患者已占总人口13.3%，而痛风患病率占1%～3%[1,2]。痛风是一种以高尿酸血症为特征的代谢性炎症疾病，当血清尿酸浓度(sUA)>420 μmol/L时，尿酸可形成结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中，引起急性关节炎[3]。尿酸一钠盐(MSU)晶体是尿酸盐结晶最常见的形式之一，随着患者MSU晶体的积累，出现痛风的临床症状的风险增加[4]。
高尿酸血症和痛风密不可分，是慢性肾病、心脑血管疾病、高血压及代谢性疾病的独立危险因素，已受到多学科的高度关注。预防通风，关键在于sUA低于MSU的饱和浓度，使尿酸结晶不易形成，从而避免痛风的发生[5]。美国风湿病学会(ACR)[6]和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)[7]指南建议目标sUA最低靶点<6 mg/dL(360 μmol/L)，英国风湿病学会[8]则建议目标靶点<5 mg/dL(300μmol/L)，以改善病情较严重以及有合并症患者的症状，达到预防目的。
研究证明，降低pH值可增强晶体的成核反应从而促进MSU在关节部位的结晶[9]，基于此原理，尿液碱化可增加尿酸溶解度，促进尿酸排泄，从而防止MSU沉积，降低泌尿系尿酸结石的发病风险。目前尿液碱化已成为降低尿酸，预防痛风发作的一项重要手段。最新发布的2019年中国高尿酸血症与痛风诊疗指南[10]强调高尿酸血症和痛风患者碱化尿液的必要性，指出患者最佳晨尿pH值为6.2～6.9，pH值过低会使肾结石发生率增高，过高虽可增加尿酸溶解度，但也会增加磷酸钙结石发生率。临床常用的治疗药物有枸橼酸盐、碳酸氢盐、乙酰唑胺、氨丁三醇等，其中枸橼酸钾是临床最常用的碱剂[11]。然而药物的弊端为临床用药带来了一定的局限性和不安全性，在熟知药物禁忌症的情况下合理用药是规避药物不良反应的有效措施。本文就尿液碱化的药物治疗和饮食管理在高尿酸血症和痛风应用中的利弊作一综述，为临床合理用药以及规范化和个体化治疗提供科学依据。
尿酸是嘌呤代谢的最终产物，作为一种弱酸，尿酸在生理条件下以去质子化的尿酸盐阴离子形式循环，并与钠离子结合形成MSU[12]。MSU晶体的形成受到尿酸盐过饱和环境的直接影响。此外，酸碱度(pH值)降低也会降低MSU的溶解度，增强晶体成核或加快现有晶体的生长，起到促进MSU结晶的作用[9]。在低pH值时质子化的尿酸是主要的物质，而在较高pH值时尿酸根离子是主要的物质。局部pH值的下降首先会诱导尿酸晶体的形成，pH值恢复后尿酸会转化为MSU，在急性关节炎时通过尿酸-MSU途径进一步刺激MSU晶体的沉积[13]。在急性痛风的滑膜液中观察到乳酸的增加和pH值的下降，这为酸性环境促进MSU结晶形成提供了依据[14]。
尿酸在尿液中的溶解度与尿液pH值有关。数据显示[15]，若尿液pH值从5.0升至6.0，尿酸的溶解量会增加3倍。当尿液pH值在6.75时，90%尿酸呈溶解状态，易于尿酸排出，而当尿液pH值在4.75时，90%尿酸呈结晶状态。据报道，尿酸的排泄量随管腔pH值的增加而增加[16]。因此，碱性尿液能够携带更多尿酸排出体外，避免尿酸在肾脏内沉积。尿酸在低pH时可形成尿酸结石，持续的酸性尿是导致MSU结晶和尿酸结石形成的最重要的致病机制[17]。另有研究发现，降低sUA可促进关节内MSU晶体溶解[18]。基于上述原理，尿液碱化可增加尿酸的溶解度，促进尿酸排泄从而降低sUA，成为临床预防和治疗高尿酸血症和痛风的一项重要措施。下面列举目前临床上常用于碱化尿液的药物、食物，并探讨碱化尿液的最佳用药时间及其利弊：
枸橼酸盐适用于尿酸性肾结石、草酸钙结石及低枸橼酸尿患者。枸橼酸盐种类包括枸橼酸氢钾钠、枸橼酸钾、枸橼酸钠和枸橼酸钾镁等制剂。其中枸橼酸钾是目前治疗尿路结石最常用的碱剂[11]。口服枸橼酸钾主要在肝脏代谢为钾和碳酸氢盐，生成的碱负荷减少了肾近端小管枸橼酸的重吸收和代谢，从而增加了尿枸橼酸的排泄和pH升高[19]。枸橼酸钾的作用机制主要包括以下几个方面：(1)尿液中枸橼酸根离子与草酸根离子竞争性结合钙离子，降低尿中钙离子浓度和草酸钙饱和度，从而抑制了草酸钙结晶的形成[20]；(2)碱化尿液，增加尿酸的溶解度，防止尿酸结石形成；(3)抑制草酸钙自发成核从而阻止草酸钙晶体形成[21]；(4)增强尿路结石抑制因子的活性，如提高Tamm-Horsfall蛋白的表达等级，增强其抑制晶体作用[22]。
枸橼酸钾比枸橼酸钠更受青睐，枸橼酸钠会诱发钙肾结石并发症，其原因可能是在强碱治疗过程中，钠摄入量过高导致尿酸钠过饱和，从而促进尿酸盐和草酸钙结晶形成[23]。此外，枸橼酸钾被证明可以降低冲击波碎石后的结石复发率，最近的一项meta分析评估了枸橼酸钾降低冲击波碎石术后12个月结石复发率的疗效，与对照组相比，枸橼酸钾组结石复发率明显降低(RR＝0.21，95%CI 0.13～0.31)[24]。
目前更多研究倾向于降尿酸药物与排石药物联合应用，Saito等[25]研究别嘌呤醇联合枸橼酸钾应用于高尿酸血症的患者，与单药作用相比，联合用药更加显著地增加了肌酐清除率，改善了肾功能。另有研究证实非布司他联合枸橼酸钾缓释片能有效降低痛风及高尿酸血症患者的血尿酸水平，抑制肾结石形成，且不影响患者肝肾功能，具有较高的安全性[26]。枸橼酸钾使用剂量一般根据尿pH值决定，起始用量为2.5～5 g/d，疗程2～3个月。服药后监测24 h尿pH值作为尿液碱化疗效的判断指标。
然而，药物相关的不良反应也使枸橼酸盐在使用中具有一定的弊端。最常见的不良反应是胃肠道不适、腹痛和腹泻，建议定期监测血清电解质的变化。枸橼酸钾引起高钾性心律失常的事件已被报道[27,28]，尤其是在肾功能受损的老年患者中，摄入枸橼酸钾后高钾血症的风险增加，容易发生致死性高钾性心律失常。然而，这些患者至今缺乏明确的安全剂量使用标准。此外，当枸橼酸钾与药物如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、非甾体类抗炎药(NSAIDS)等联用时也会引起高钾血症，因此，在处方枸橼酸钾后监测血钾水平和肾功能是必要的[29]。枸橼酸钾禁用于急性肾损伤或慢性肾衰竭、严重酸碱平衡失调及肝功能不全患者。
碳酸氢钠适用于不能耐受枸橼酸钾的患者或肾功能不全合并代谢性酸中毒的患者。在正常饮食下，机体为了维持酸碱平衡，肾脏排出等量的酸并重新吸收被过滤的碳酸氢盐。因此，碳酸氢盐的摄入增加了生物的缓冲能力，并具有很强的碱化作用。其价格便宜，耐受性好[30]，剂量0.5～1.0 g，口服，tid。晨尿酸性时，晚上加服乙酰唑胺250 mg，可增加尿酸溶解度，避免结石形成。由于碳酸氢钠口服产气明显，导致患者用药依从性较差，该药的不良反应主要为胀气、胃肠道不适。此外，由于钠负荷促使尿钙排泄，增加了钙肾结石形成的风险[31]，同时也增加患者充血性心力衰竭、肝硬化和高血压失控的风险[32]。血中碳酸氢根浓度>26 mmol/L时将增加心力衰竭的风险，血碳酸氢根浓度<22 mmol/L则增加肾脏疾病的风险，因此，指南建议，在使用碳酸氢钠碱化尿液过程中，血中碳酸氢根浓度应该维持在22～26 mmol/L[10]。
乙酰唑胺适用于胱氨酸结石和尿酸性结石患者。作为一种碳酸酐酶抑制剂，乙酰唑胺被用作增加尿酸碱度的辅助药物[33]。使用剂量为每天250～4 000 mg，血浆半衰期为4～8 h。乙酰唑胺在6～12 h内可迅速被吸收并随尿液排泄，它作用于近端肾小管，通过阻断碳酸氢盐的重吸收和抑制氢离子的排泄来碱化尿液。对于无法达到预期尿液pH值或需要大剂量碱剂而导致胃肠道不良反应的患者，乙酰唑胺是不错的选择。Sterrett等[34]研究发现，对于已经服用枸橼酸钾但pH值无法达到6.5的尿酸结石和胱氨酸结石患者，添加乙酰唑胺可以有效地将尿液pH值提高到6.5。然而乙酰唑胺仍有一些弊端，它减少了尿枸橼酸盐排泄并促进尿钙排泄，增加了磷酸钙结石形成的风险[35]。此外，乙酰唑胺可引起代谢性酸中毒，导致骨密度和矿物质的净损失以及低钾血症的发生[36,37]。使用乙酰唑胺碱化尿液的临床证据有限，因此，频繁的临床检测和实验室随访是重要的。
除了药物治疗，饮食调整也逐渐成为促进尿酸排泄、碱化尿液的必要举措。痛风患者在生活中可以食用丰富的水果和蔬菜，促进尿酸排泄[41]。与药物治疗相比，饮食调整避免了药物毒不良反应的产生，是预防痛风安全而经济的方法。
研究证明通过饮用碱性饮料可以升高尿液pH值并促使枸橼酸盐排泄。与片状枸橼酸盐补充剂相比，柠檬水和橙汁的优点是增加每日尿液量，进一步降低尿酸过饱和[42]。然而，饮用饮料仍然具有一定的弊端，果汁中含有果糖，可升高血尿酸水平，每天一杯橙汁会增加41%的痛风风险[43]，因此，饮料对治疗痛风的长期疗效尚未确定。据报道，富含碳酸氢盐的矿泉水也有一定的功效[44]。其优势在于，除了增加尿液pH值和枸橼酸盐排泄量[45]，还能够大大降低草酸钙结晶的风险，但磷酸钙沉淀风险的增加限制了其治疗用途[46]。
尿液碱化最合适的时机和碱性盐的剂量一直是有争议的问题，餐后尿液pH的增加可以防止尿酸结石的形成。然而在痛风患者中，餐后的碱性潮汐可能消失[47]。在24 h尿液监测中，尿酸排泄的昼夜节律导致夜间和清晨的尿液pH过低，易形成尿酸结石[47]。在标准剂量的枸橼酸钾疗效不佳的情况下，增加夜间的碱剂量，可以改善清晨的酸性尿[48]。此外，指南指出[49]，在使用促进尿酸排泄的药物时必须同时使用枸橼酸钾以碱化尿液。每日单剂量(一个脉冲30～75 mEq)或甚至每隔一天使pH值达到6.5，足以防止尿酸结石形成[50]。目前的临床实践、临床研究都使用24 h的尿液收集来评估尿酸性结石的风险和治疗反应的充分性。然而由于细菌的生长和尿素分解产生的氨，在储存条件不充分的情况下，尿液很容易碱化[51]。在排尿后进行定期的测量似乎是可行的，但没有证据表明1天或1周的次数。最近有研究表明[52]，尿pH值的峰值出现在服用碱化药物后2～4 h，因此测定24 h尿平均pH值或者服药后2～4 h间尿液pH值能更好地反映碱化尿液的治疗效果，避免碱化尿液过度。
综上所述，尿液碱化在治疗高尿酸血症和痛风方面发挥着重要作用，既可增加尿酸溶解度，促进尿酸排泄，又可降低泌尿系尿酸结石的发病风险。国际指南尚未就碱化尿液的治疗作出明确的推荐，2012年ACR指南[49]建议尿路结石患者，在降尿酸治疗过程中应增加液体的摄取，并采取碱化尿液(枸橼酸钾)治疗。2017年英国风湿病学会痛风管理指南[53]指出：有痛风和尿石病史的患者应鼓励每天饮用水>2 L，避免脱水。在复发结石形成者中，应考虑用枸橼酸钾碱化尿液(60 mEq/d)。2020年ACR指南[54]指出，目前尚无充分证据支持在使用促尿酸排泄药物时常规检测尿酸水平及碱化尿液治疗。若患者合并尿酸性肾结石，和(或)尿pH值小于5，建议给予适当碱化尿液治疗，但需要监测尿pH值，以及水钠潴留、高血压、腹胀等不良反应。可见，不同指南对碱化尿液治疗的推荐强度不同，且相关的临床证据较少。国内多项指南及专家共识[55,56,57]推荐碱化尿液的最佳晨尿pH值为6.2～6.9，并强调碱化尿液的必要性，但指南仅推荐了尿pH值的达标范围，并未推荐碱化尿液的最佳时机以及碱性盐的使用剂量。
在药物治疗中，枸橼酸钾是治疗尿路结石最常用的碱剂，由于药物有各自的利弊，临床医师在用药时需要掌握适应症和禁忌症，从而选择合适的药物，对潜在的风险需要给予重视，尤其是对中老年患者在使用过程中要注意观察和监测疗效。饮食干预对痛风的长期管理有着一定的疗效，但单纯的饮食控制对尿酸水平的影响有限。因此，碱化尿液的重点仍然放在药物治疗，目前关于药物碱化改善高尿酸血症临床研究的文献极其有限，需要大样本的临床试验来验证尿液碱化的有效性和安全性，指南对碱化剂量和时机应有更明确的推荐，遵循个体化的治疗原则，以期为临床治疗提供可行的方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
1．下列哪项是临床上碱化尿液最常用的碱剂？( )
A．碳酸氢钠
B．枸橼酸钾
C．乙酰唑胺
D．氨丁三醇
2．最新指南指出高尿酸血症和痛风患者碱化尿液后最佳晨尿pH值是多少？( )
A．6.2～6.9
B．5～6
C．7～9
D．4.75～6.75
3．下列哪项不是枸橼酸钾碱化尿液的作用机制？( )
A．抑制草酸钙成核
B．增强Tamm-Horsfall蛋白抑制晶体的作用
C．阻断碳酸氢盐的重吸收，抑制氢离子排泄
D．与草酸根离子竞争性结合钙离子，降低草酸钙饱和度
4．下列哪项不是碳酸氢钠的药物不良反应？( )
A．胃肠道不适
B．充血性心力衰竭风险增加
C．胀气
D．低钾血症
5．哪种药物或者饮食可能导致磷酸钙沉淀的形成？( )
A．枸橼酸钾
B．氨丁三醇
C．柠檬水和橙汁
D．富含碳酸氢盐的矿泉水
