地中海饮食是泛指处于地中海沿岸的南欧各国饮食习惯，富含人体必需的各种营养元素，是一种健康的饮食模式。研究发现，地中海沿岸国家骨质疏松症发病率较低，因此研究该饮食模式对骨骼作用的原理和效果尤为重要，通过把地中海饮食的研究成果用于其他国家地区骨质疏松症的预防是未来降低骨质疏松症发病率的可行办法。
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骨质疏松症(osteoporosis)是一种全身代谢性骨骼疾病，其特点是骨量减少和骨微结构破坏，导致骨脆性增加，骨折风险增大[1,2,3,4,5,6]。随着全球老年人口的增加，骨质疏松症及其并发症骨折已成为严重的公共卫生问题[1,2,3,4]。研究表明，以地中海饮食(Mediterranean diet)为主导的国家，骨质疏松症的发病率较低[7,8,9,10]。地中海饮食是以食用大量的水果、蔬菜、豆类、特级初榨橄榄油、全谷类食品和鱼类为主的饮食风格[6,7,8,10,11,12,13]。这种饮食模式的特点是高蛋白和高不饱和脂肪酸，还含有一系列复杂的营养元素和具有抗炎、抗氧化和碱化特性的生物活性植物化学物质[7,8,12]。既往研究单独营养元素对骨质疏松症的影响的文献很多，但是综合各种食物协同作用的文献却很少。本文就地中海饮食对骨质疏松症的预防原理和临床研究进展进行综述，为骨质疏松症防治提供新的思路。
为了系统研究地中海饮食对骨质疏松症的预防原理和效果，本研究查阅万方数据、中国知网和PubMed三个数据库中有关"地中海饮食与骨质疏松症关系"的中英文文献，绝大部分文献发表时间为2010年以后。英文检索词包括"Mediterranean diet""Med diet""fruits""vegetables""olive oil""fish""beans""grain""osteoporosis"和"fracture"，中文检索词包括"地中海饮食""骨质疏松""骨折"。排除"药物试验"和"动物实验"。最终得到文献共1 200余篇，通过阅读摘要选取90余篇相关文献，细读全文后筛选出其中53篇及30余项研究数据进行综述。
地中海饮食中蛋白质主要来源于鱼类海鲜的动物性蛋白和豆类及全谷类食品的植物性蛋白，食用大量豆类和全谷类食品是地中海饮食的主要特点[6,7,8,10,11,12,13]。蛋白质占骨骼体积的一半[14,15]。胶原蛋白和各种非胶原蛋白构成了骨的有机质，因此，适当的膳食蛋白质摄入对维持和增加成人骨量至关重要[16]。蛋白质摄入量与骨吸收标志物相关：低膳食蛋白质摄入量与脱氧吡啶啉的高排泄量相关，而高蛋白摄入量与尿N-末端肽低排泄量相关[17]。蛋白质不仅能够为骨骼结构的合成和维持提供必要的氨基酸前体原料，并且能够增加胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)-Ⅰ的分泌以刺激骨形成[18]。IGF-Ⅰ通常被认为是骨营养因子，参与骨化三醇的合成，抑制甲状旁腺激素，并提高肾脏对磷酸盐的再吸收率，减少骨吸收和增加肠道钙吸收[14]。地中海饮食中橄榄油脂蛋白通过增加骨髓干细胞生成成骨细胞和减少脂肪细胞的生成来促进成骨[6]。而且地中海饮食中丰富的蔬菜、水果中含有更多的钾和有机阴离子，可以形成碱性的环境，从而减少饮食高蛋白带来的酸负荷，来降低骨转换[7,18,19]。基于以上研究，推测地中海饮食不仅可以为骨骼形成提供大量原料，通过各营养元素协同作用，还可以减缓骨质丢失，刺激成骨细胞增殖分化，来达到预防骨质疏松的目的。
地中海饮食中的橄榄油、豆类和各种蔬菜水果中都含有种类丰富的酚类化合物。酚类化合物可以通过增加碱性磷酸酶活性和细胞外基质中钙离子的沉积来调节成骨细胞的增殖能力和成熟度[20,21]。其机制还包括抑制骨吸收、刺激骨细胞生长分化信号通路、调控骨形成转录因子的表达、降低氧化应激和炎症[22,23]。酚类化合物是由许多物质形成的化合物，包括简单酚类物质，例如羟基酪醇、酪醇等；类黄酮，如木犀草素和芹菜素；以及其他更复杂的化合物，例如从橄榄苦苷、黄酮苷等中提取的化合物[6]。
橄榄油是地中海居民饮食的主要共同特征，在地中海区域，橄榄油占植物脂肪总摄入量的三分之一至三分之二，是多种酚类化合物的食物来源，其中羟基酪醇是橄榄油中最有效的抗氧化剂之一[6,10]。Hagiwara等[24]的研究表明，10～100 mmol/L的羟基酪醇刺激钙的沉积，50～100 mmol/L的羟基酪醇抑制多核破骨细胞的形成。羟基酪醇能有效降低小鼠胚胎成骨细胞前体细胞的过氧化氢水平，而过氧化氢可以抑制分化标记物(如碱性磷酸酶活性)、Ⅰ型胶原基因表达和成骨细胞矿化作用[10]。基于以上研究，推测地中海饮食中羟基酪醇可以调节成骨细胞的增殖能力和成熟度。
在地中海饮食中，大豆和豆制品(45%)、茶和咖啡(25%)、坚果(10%)、大米和谷类食品(5%)是黄酮类化合物亚类中异黄酮的主要膳食来源，其中大豆每克干重约含有0.2～1.6 mg的异黄酮[25,26]。有研究发现，大豆异黄酮通过与雌激素受体结合表现出微弱的雌激素作用[27]。Akhlaghi等[28]认为大豆和大豆异黄酮是防止雌激素缺乏的保护性化合物。木犀草素也是地中海特级初榨橄榄油中的一种黄酮类化合物，可以抑制骨髓单核细胞和Raw264.7巨噬细胞向破骨细胞分化，还能抑制破骨细胞的骨吸收活性[6]。Spencer等[29]描述了黄酮类化合物刺激的信号通路，可选择性地作用于蛋白激酶和脂质激酶信号级联，如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、蛋白激酶C、蛋白激酶B(proteinkinase B, PKB/AKT)、酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)，同时黄酮类化合物在转录水平也有影响，可能影响由核内原癌基因复合物组成的核因子-κB(NF-κB)和激活蛋白1的表达，这些复合物与MAPK通路有关。
适量食用鱼类也是地中海饮食的一个特点，在西班牙鱼类消费量占总膳食维生素D摄入量的87%[7]。地中海饮食中的大豆与日本纳豆类似，含有大量维生素K，而其他蔬菜、水果和谷物是膳食中维生素C、维生素B、维生素A等的主要来源[4,7]。Casado-Diaz等[30]认为，氧化应激会促进间充质干细胞向脂肪细胞分化，同时抑制成骨细胞的形成。抗氧化维生素可以通过清除自由基从而降低人的氧化应激，来预防骨质疏松和骨折并发症[4]。维生素D对骨骼健康的重要性已经不言而喻。维生素D与维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)基因结合后，通过基因组和非基因组途径发挥作用，维生素D首先转化为25-羟维生素D(25-OHD)，然后转化为激素形式的维生素1，25-二羟维生素D3[1，25-dihydroxyvitamin D3, 1，25-(OH)2D3][31]。1，25-(OH)2D3是促进小肠钙吸收的主要刺激物，能引起小肠上皮细胞结构和功能的改变，从而介导肠道内活性钙的转运，增加膳食钙的吸收[31,32]。营养学领域专家Areco等[32]认为，1，25-(OH)2D3能显著增加Caco-2细胞中紧密连接蛋白(claudin)-2和claudin-12 mRNA水平。研究表明，维生素K是骨钙素、基质Gla蛋白和蛋白质-S的依赖性物质，可以通过抑制NF-κB受体活化因子(RANK)-NF-κB受体活化因子配体(RANKL)通路，从而抑制破骨细胞活性和分化调控，以减少骨吸收[33]。维生素K是能够将未羧化骨钙素转化为羧化骨钙素的γ-羧化酶辅因子[34]。骨钙素在γ-羧化状态下是骨中的一种钙结合蛋白，能有效地将钙与骨羟基磷灰石晶体结合[14,33]。
地中海地区是欧洲鱼类和海产品的平均消费量最高的地区之一，鱼类是ω-3PUFAs、二十碳五烯酸(eicosapntemacnioc acid, EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)的主要来源，海鱼中上述物质的含量高于淡水鱼[3,35,36]。近几十年来，大量研究表明ω-3PUFAs对骨代谢产生积极影响并有助于降低髋部骨折风险，ω-3PUFAs能抑制破骨细胞的产生和激活[3]。饮食中的ω-3PUFAs可以降低炎症细胞因子(白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子等)的表达，来减少前列腺素E2的形成，从而减少刺激破骨细胞分化的胰岛素样生长因子的产生。其次，ω-3PUFAs可以通过增加钙的吸收和减少尿钙排泄来调节钙平衡，而且ω-3PUFAs通过增强关键转录因子的表达来促进成骨细胞分化[3,37]。膳食中ω-3PUFAs可以通过上调IGF-Ⅰ、IGF结合蛋白和TGF-B1的表达，以及降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)的表达，来促进成骨前细胞向成熟成骨细胞的分化[3]。基于以上研究，推测ω-3PUFAs可以与地中海饮食中其他营养元素共同降低细胞炎症反应，促进骨形成所需原料吸收和增强成骨转录因子表达，从而提升骨量，降低患骨质疏松症的风险。
骨质疏松的常见并发症有腰骶疼痛、身长缩短、驼背和脆性骨折。脆性骨折是最常见和最严重的并发症，多见于前臂骨折和椎体压缩性骨折，而髋部骨折最为严重。de Franca等[38]进行的综合研究表明，骨密度(bone mineral density)每降低一个标准差，髋部和总骨折的风险分别增加2.6倍和1.6倍。Sadeghi等[39]发现对地中海式饮食的坚持程度越高，髋部骨折的风险越低。Benetou等[40]通过对来自8个欧洲国家的188 795名参与者的成人队列研究发现，严格坚持地中海饮食可以使髋部骨折发生率降低7%，尤其是对于年龄大于60岁的男性参与者。Munger等[41]研究发现，较高的动物蛋白和较高的总蛋白摄入与髋部骨折风险降低有关，而植物蛋白却与髋部骨折风险增加有关。Langsetmo等[42]的研究认为，较高的动物蛋白和较高的总蛋白摄入与前臂骨折的风险增加有关。而Beasley等[43]的一项针对144 580名绝经后妇女的前瞻性研究分析发现，高蛋白摄入与髋部骨折和前臂骨折的风险较低有关，但与临床脊柱骨折的风险较低无关。Langsetmo等[44]针对男性骨质疏松性骨折展开研究，对5 875名男性(平均年龄73.6岁)进行了"蛋白质对脆性骨折影响"的评估，得出了类似的结果，发现最高蛋白质摄入组的髋部骨折发生率为2.91/1 000人每年，而最低蛋白质摄入组的髋部骨折发生率为5.27/1 000人每年，总蛋白摄入量越高，髋部总骨密度越高，骨折风险越低。加拿大多中心骨质疏松症研究发现，对于50岁以上的绝经后妇女，较高的乳蛋白摄入量与髋部骨丢失减少具有明显的相关性[42]。Sadeghi等[39]认为，通过食用鱼类摄入的ω-3PUFAs与髋部骨折风险之间存在显著的负相关。2016年发布的美国国立卫生研究院妇女健康倡议研究(Women′s Health Initiative, WHI)发现，地中海饮食使女性髋部骨折风险降低了20%，但并非全部脆性骨折[45]。西班牙地中海饮食预防研究试验表明，特级初榨橄榄油消费者的骨折风险降低了51%[46]。欧洲癌症与营养前瞻性研究(European Prospective Investigation into Cancer, EPIC)的一项大型纵向前瞻性队列研究调查25 450名受试者后发现，严格坚持地中海饮食可以使髋部骨折总发生率降低至少20%[47]。
大多数研究表明，地中海饮食中的营养元素对预防骨质疏松导致的部分骨折，尤其是髋部骨折具有预防效果。但由于这些试验研究具有地域差异，并且只是单独对某种营养元素进行研究，期间也没有严格控制日常饮食中其他营养元素的摄入，且大部分为横向研究，缺少回访，因而很难得出结果，还需要进一步试验来证明这一结果。
作者对所查阅文献中关于"对骨密度的影响"研究结果进行了汇总，以了解地中海饮食的主要营养元素对骨密度的作用。Perez-Rey等[48]对422名西班牙绝经前妇女骨密度的评估表明，总骨密度、骨小梁骨密度和皮质骨密度与更严格的地中海饮食呈正相关。Park等[4]认为，每日食用蔬菜可使骨密度增加1%。Sahni等[49]的研究结果表明，女性蛋白质摄入量与纤维连接蛋白、粗隆肌和骨密度呈正相关。Romero等[7]认为，大量摄入绿色和深黄色蔬菜、蘑菇、鱼类和贝类以及水果，与骨密度呈正相关。Lavado-Garcia等[36]在一项西班牙研究中表明，ω-3PUFAs的饮食摄入量与健康和骨质疏松妇女的髋部和腰椎骨密度呈正相关。Chen等[35]发现，海鲜高摄入量(>250 g/周)妇女的全身骨密度显著高于低摄入量妇女(<250 g/周)。在另一项研究中，Terano等[50]比较了居住在日本渔村的38～80岁受试者的骨密度，发现像地中海居民一样，食用更多海鲜的女性骨密度更高。Fujita等[51]发现，在1 662名日本老年男性中，豆制品摄入量增加与髋关节和股骨颈骨密度增加明显相关。韩国国家健康与营养检测调查数据发现，类似地中海饮食的"乳制品和水果"的饮食模式，使受试者患腰椎骨质疏松症的风险降低了53%[1]。Hardcastle等[52]在苏格兰围绝经期妇女的研究中发现，类黄酮摄入量与脊柱和股骨颈骨密度呈正相关，与骨吸收标志物之间呈负相关。一项韩国调查表明，在男性中，坚持"水果、牛奶和全谷物"的饮食模式使骨质疏松的风险降低了64%[2]。还有研究表明，骨质疏松症患者在12个月内每天摄入250 mg的地中海橄榄油多酚提取物，可以显著提高其骨钙素水平，并使其腰椎骨密度趋于稳定[9,22]。基于以上研究，推测地中海饮食的饮食模式可以在一定程度上降低罹患骨质疏松症的风险。
骨质疏松症不仅影响老年人活动和生活质量，也会增加国家的负担，需要广泛和昂贵的医疗护理，而通过饮食来预防骨质疏松将成为更简便的方法。如今，地中海饮食不仅是一种常见的饮食模式，更多地被视为一种生活方式，因为其关注的是整体的饮食种类，而不是单一营养元素的摄入[53]。地中海饮食中各营养元素之间不仅可以产生协同作用，还能降低其他营养元素摄入过高带来的风险。根据地中海饮食中各种营养元素对成骨、骨吸收和相关信号通路及基因表达的影响，综合各试验数据进行分析，推测地中海饮食可能可以预防骨质疏松症及其并发症骨折的发生。但是这些试验数据中研究对象的国籍、地区和年龄跨度大，对营养元素的研究不集中，对他们的联合作用机制不明确，没有考虑到各个地区获取同种营养元素的食物来源差异。为了让更多国家的居民共享地中海饮食的成果，必须在地中海饮食的基础上，结合各国国情加以改进，对其中某些区域特色食品，要寻找其替代品。因此，还需要进一步研究地中海饮食在各地域的差异化应用，找出适用不同民族、不同区域的以地中海饮食为基础的各种新饮食模式，以便实现地中海饮食的最大价值。
所有作者均声明不存在利益冲突
1．骨质疏松症的主要临床表现？( )
A.疼痛 B.驼背 C.易骨折 D.以上都是
2．以下哪组食物最能体现地中海饮食的特点？( )
A.海鱼、猪肉、全谷类食品 B.特级初榨橄榄油、水果、海鱼
C.蔬菜、白酒、淡水鱼 D.大豆油、红肉、全谷类食品
3．以下哪种情况，可以诊断为骨质疏松？( )
A.对于绝经后妇女和老年男性，双能X线骨密度仪检查测得T值<-2.5 SD
B.对于绝经后女性和老年男性，影像学有明确骨质疏松性骨折征象，但骨密度结果正常的患者
C.定量计算机断层扫描测腰椎体积骨密度<80 mg/cm3
D.以上都是
4．成人每日钙的摄入量？( )
A. 600～800 mg B. 800～1 200 mg C. 900～1 200 mg D.以上都不是
5．骨质疏松主要累及的身体部位？( )
A.髋部和颅骨 B.髋部和腕部 C.脊柱和髋部 D.脊柱和颅骨
