解脲脲原体(UU)属于机会致病微生物，广泛定植于育龄期女性生殖道，可通过垂直传播造成胎儿感染。新生儿UU感染后可引起多系统损害，如肺炎、支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎、颅内出血、脑膜炎及早产儿视网膜病等。因此，了解UU的生物学特性、流行病学特点及与UU感染相关的新生儿疾病，重视UU的早期筛查和早期干预，把握最佳治疗时机，对避免新生儿期UU感染的严重后果和改善远期不良预后有重要意义。
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解脲脲原体(ureaplasma urealyticum，UU)是育龄期女性生殖道常见的病原体，其感染不仅会导致生殖道炎症、不孕不育和妊娠不良结局等[1,2]，还与许多新生儿期疾病也有着密切关联，如早产儿支气管肺发育不良(BPD)[3,4]、坏死性小肠结肠炎(NEC)[5,6,7]、脑损伤[8,9,10,11]和早产儿视网膜病(ROP)[12]等。现主要围绕UU的生物学特征、传播途径及其感染所致的新生儿疾病等内容进行阐述，以期为临床工作者提供更好的指导和借鉴。
UU是一种没有细胞壁的原核细胞微生物，归属于脲原体属，支原体科，是能独立存活且自我复制的最小微生物之一。由于缺少细胞壁，其不易革兰染色，且对干燥环境敏感。UU分为2个生物群：解脲脲原体和微小脲原体(UPA)，共14种血清型，其中血清型1、3、6和14属于UPA，其余10种血清型为解脲脲原体。UU属于条件致病菌，可附着于各种类型细胞，如上皮细胞、生殖细胞等，主要定植于成人的泌尿生殖道黏膜表面或婴儿的呼吸道[13]。其致病性的强弱可能与不同生物群、血清型及宿主因素相关[14]。
UU感染可导致新生儿期肺炎，尤其是宫内感染的患儿，其出生后发生肺炎的时间较早且病情较重，胸片可见间质性肺炎改变[13]。尽管UU不是新生儿期肺炎常见的病原体，但对于不明原因的先天性肺炎或胎儿死亡的病例中，应考虑UU感染的可能性。UU感染导致新生儿肺炎的病理机制尚不完全清楚，目前研究认为，是由于UU感染激活肺组织中的巨噬细胞，使白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子释放增加，介导炎症反应，从而对新生儿肺部造成损伤[16]。
BPD是小胎龄早产儿呼吸系统的严重合并症。研究表明，高体积分数氧气吸入、机械通气及感染等是BPD发生、发展的重要危险因素[19]。在20世纪80年代，Wang等[3]率先报道了UU感染与肺损伤的关联性，研究发现，胃液中UU检测阳性的早产儿相对阴性的早产儿更易发生BPD。随后，van Waarde等[4]证实了UU感染与BPD的潜在关联，在纳入研究的108例接受机械通气的早产儿中，呼吸道UU阳性的早产儿发生BPD的概率更高(OR＝3.11，P＝0.037 3)，提示UU感染与BPD的发生具有相关性。Resch等[20]选取了62例早产儿作为研究对象，研究发现，UU感染组早产儿BPD发生率显著高于非UU感染组(OR＝4.63，P＝0.003)。
尽管越来越多的研究表明UU感染与BPD的发生密切相关，但报道中也存在一定的争议研究。早产儿通常有许多潜在疾病，如呼吸窘迫综合征或脓毒症等，且多数早产儿出生后都使用过抗生素进行治疗，因此很难确定UU在呼吸系统疾病中的作用。UU感染患儿发生BPD的机制很可能与潜在疾病导致的肺部炎症反应增强有关[21]。Zheng等[22]的一项meta分析纳入了81项有关UU感染与BPD的研究，其中11项研究显示UU与BPD的发生并无明显关联，不同的研究结果可能与样本量大小和研究方法不同有关。因此，有关UU的定植是否是导致BPD的危险因素仍有待进一步研究。
NEC是新生儿期常见的胃肠道急症，严重可致腹膜炎及肠道穿孔，感染是导致其发病的重要病因之一。近年来，有学者发现，呼吸道UU感染也会影响NEC的发生[5,6,7]。宫内感染后，不仅可从呼吸道中分离出UU，也可在胃液中检测到UU的存在。Milisavljevic等[5]研究发现，胎龄<32周的早产儿，出生第1周即可在胃液中检测到UU。Okogbule-Wonodi等[6]研究发现，在胎龄<33周的早产儿中，呼吸道UU感染可使NEC的风险增加1倍；在胎龄<28周的超未成熟儿中，呼吸道UU感染患儿NEC发生率是未感染患儿的3.3倍。还有证据显示，存在UU感染的NEC患儿，其血液中炎症因子如白细胞介素(IL)-6和IL-1β等表达水平升高，在UU感染诱发肠道损伤的动物模型血液中IL-1β表达水平亦升高，提示IL-6等其相关信号通路可能是UU介导肠道损伤的重要机制[7]。
尽管有研究表明UU感染可引发肠道损伤介导NEC的发生，但也有报道认为二者并无关联。如Resch等[20]进行的一项单中心回顾性病例对照研究发现，UU阳性组与UU阴性组的NEC发病情况差异无统计学意义。因此，鉴于NEC病因的多样性及发生机制的复杂性，关于UU感染与NEC的发生是否存在直接的因果关系仍有待进一步明确。
除了呼吸道和消化道，UU被证实还可从感染的新生儿脑脊液中分离出来。目前关于UU感染所致中枢神经系统感染的研究主要集中在早产儿，而足月儿脑脊液UU感染的报道较少[25]。多数UU感染所致的新生儿脑膜炎并无临床表现，且脑脊液生化改变不明显，极少数可并发严重颅内感染，如脑脓肿，由于UU感染性脑膜炎患儿多数不需要治疗即可自愈，因此对于UU培养是否应该纳入新生儿脑脊液的常规检测范畴尚无定论，而是否需要临床治疗也有待于对UU所导致的中枢神经系统感染的长期影响及远期预后进行更多随访来确定[26]。
ICH是新生儿期常见的颅内疾病之一，UU可通过鼻咽黏膜的血源性扩散或上行感染进入到中枢神经系统，介导血管内皮细胞发生自噬，破坏血脑屏障，导致脑损伤[8]。Kasper等[9]的一项回顾性分析显示，UU感染会增加早产儿脑室内出血(IVH)的发病风险，该研究纳入了257例出生胎龄<34周的剖宫产早产儿，其中UU阳性组IVH发病率(18.5%)约为UU阴性组(8.9%)的2倍，发生重度IVH的风险是UU阴性组的5倍。Resch等[20]同样在研究中发现，UU感染患儿相对非感染患儿更易发生IVH。关于UU引起ICH的作用机制的报道较少，且新生儿ICH的病因及发病机制较复杂，UU感染是导致脑出血的直接原因还是间接作用目前尚无定论，深入研究将有助于更好理解UU感染导致脑损伤的过程，以便寻找早期干预和治疗靶点。
WMI是早产儿最常见的脑损伤形式，而脑室旁白质软化(PVL)是脑白质损伤的最严重表现，多数患儿可遗留不同程度神经系统后遗症，如脑性瘫痪(脑瘫)、认知障碍等。由于UU感染后可介导一系列炎症反应，还会介导小胶质细胞活化、髓鞘形成延迟和神经元发育紊乱等病理改变[10]，故有学者认为UU感染会增加WMI的发病风险[15]。但也有研究发现，UU感染与早产儿WMI并无关联，如Kasper等[9]的研究中，81例宫内UU感染的早产儿最终发展为WMI者约为7.4%，与未发生宫内UU感染的早产儿(5.1%)相比差异无统计学意义(P＝0.473)。目前关于UU感染与早产儿WMI的报道较少，且结论不一，仍有待进一步明确。
UU感染不仅会引起呼吸系统、消化系统和神经系统的损害，还会导致早产儿ROP，目前ROP仍是全世界范围内儿童失明的主要原因，Ozdemr等[12]报道，早产儿呼吸道UU感染是导致严重ROP的独立危险因素，UU感染会增加血管内皮生长因子的释放，不利于早产儿眼底血管的生长发育。UU感染所介导的炎症反应还会引发新生儿出生后血液中白细胞水平及IL-6、IL-8等炎症因子水平升高[27]，增加早产儿晚发型脓毒症(LOS)的发病风险。如Glaser等[28]报道，UU感染的早产儿发生LOS的风险是非UU感染早产儿的7倍(95%CI：1.80～27.39，P＝0.014)。此外，还有UU感染与关节炎等疾病的报道[24]，可见UU感染对新生儿造成的影响是多系统、多器官的损害。
UU感染的治疗，主要包括母亲孕期及胎儿娩出后的新生儿期治疗，临床治疗药物主要为大环内酯类、四环素类和氯霉素。其中四环素类和氯霉素可透过血脑屏障，相比大环内酯类更适合应用于UU所致的颅内感染患儿[29]。大环内酯类抗生素是目前最常应用于UU感染且研究较多的药物，主要包括红霉素、阿奇霉素和克拉霉素。
研究表明，红霉素在治疗UU感染方面并无显著疗效，因其不易透过胎盘，在许多情况下宫内药物浓度不能达到有效的治疗水平，因此对孕期UU感染的治疗效果较差[15]。当胎儿娩出后，即使采用红霉素治疗UU感染，也并不能降低BPD的发生率，可能原因为出生后给予抗感染治疗已错过了最佳时机[18]。
阿奇霉素在治疗UU感染中的作用备受关注，在临床中的应用呈上升趋势[30]，研究表明，阿奇霉素可提高感染患儿UU的清除率，抑制肺部炎症反应，且药效强于红霉素，有助于降低BPD的发病率和死亡率[31]，但关于其治疗的初始时机、最佳剂量、疗程及安全性等问题，目前仍无统一标准。
有研究发现克拉霉素也可降低BPD发病的风险，但报道的临床病例较少，其疗效仍有待确定[32]。此外，新型强效的广谱抗生素索利霉素属第四代大环内酯类抗生素，应用其治疗UU感染，目前已在动物实验研究中取得显著成效，该药有望成为防治UU感染的新趋势[33]。
总之，UU作为生殖道最常见的病原体之一，不仅会影响孕期胎儿在宫内的发育，常导致不良妊娠结局，如胎膜早破和绒毛膜羊膜炎等，与胎儿早产密切相关外，还会导致许多新生儿期疾病，包括呼吸系统、消化系统、神经系统和视网膜病变等。此外，UU感染可能导致新生儿远期的不良结局，如儿童期反复发作的喘息、哮喘等呼吸系统不良结局，认知及运动障碍、脑瘫等神经系统不良预后。因此，对于高危新生儿，应重视UU的早期筛查，并结合患儿临床表现和化验结果等综合分析，早期诊断和治疗，尽可能减少相关并发症及不良预后的发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
