经典型法布雷病患者中，2/3的男性和1/3的女性患有血管角质瘤，是最早出现、最具特异性的临床特征，表现为单个或多组小而凸起的暗红色斑点，多分布于脐、手、膝盖、肘部和躯干，在青春期可延伸至生殖器区域。它们的数量和大小可随年龄的增长而增加，并与其他系统性病变的严重程度相关。皮肤受累的另一突出表现为出汗功能受损。多数患儿表现为少汗或者无汗，是由于鞘糖脂的沉积堵塞汗腺及影响交感运动神经纤维功能导致，表现为不明原因的高热和运动耐受性差，但也有少数患者存在多汗症^[1]。

眼部受累是早期常见的症状，主要表现为角膜涡状混浊、血管迂曲、干眼症、后囊性白内障或症状性结膜淋巴管扩张。其中角膜涡状混浊具有诊断意义，临床可无症状，裂隙灯检查易诊断。眼部病变在经典型和迟发型法布雷病患者分别占70%^[1]和30%^[4]。

GL-3的沉积激活钙依赖性电压门，无髓鞘和髓鞘薄的小神经纤维易早期受累，表现为小纤维神经病变(small fiber neuropathy，SFN)。患者出现急或慢性疼痛、感觉障碍、乏力、出汗障碍、胃肠道功能紊乱、听力损害和焦虑等症状。其中，神经病理性疼痛最常见，男、女性患者的发病率分别为76%和64%，平均发病年龄分别为9.4岁和16.9岁^[5]。

脑血管受累主要表现为卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischaemic attacks，TIA)。卒中的发病率在女性约为4.3%，男性约为6.9%，多为缺血性卒中(87%)^[6]。约2/3的患者在40岁左右出现继发于进行性微血管受累的脑白质高信号。也有患者表现为基底动脉扩张、认知障碍。

蛋白尿、肾小球滤过率下降最常见。镜下血尿、肾病综合征或肾小管酸中毒相对少见。约30%的患者在30岁左右进展至终末期肾病，肾脏受累与死亡率显著相关^[2]。

40%~60%的法布雷病患者出现心脏受累，常见典型的左心室肥厚(LVH)，且患病率随着年龄的增长而增加。在病因不明的肥厚型心肌病患者中，法布雷病的检出率高达0.9%~3.9%^[1,7]。其他病变包括心律失常(室上性和室性心律失常、心房颤动、心动过缓)，其中窦性心动过缓是最常见的心律异常；心肌病和心肌纤维化可导致传导异常和猝死；瓣膜疾病；微血管功能障碍(心肌缺血、心肌梗死)。心脏受累在经典型和迟发型法布雷病患者中相似。超声心动图和磁共振有助于诊断。

法布雷病患者可出现进行性或突发性听力受损(35.1%)，约1/2的患者可出现眩晕，耳鸣也很常见^[8]。

50%~60%的患者可出现胃肠道症状，腹痛、腹胀、腹泻、便秘、恶心、呕吐或假性梗阻综合征，常继发于肠道自主神经功能和血管病变。内窥镜检查一般正常，故以胃肠道症状为主的患者易延迟诊断。

法布雷病患者可过早出现骨质疏松症。呼吸系统病变有慢性支气管炎、呼吸困难、支气管哮喘等阻塞性肺功能障碍以及睡眠呼吸障碍等。

不同年龄段，临床表现可不一。2021年中国法布雷病诊疗专家共识进行了归纳总结，患者多在青少年时期出现症状，肾脏、心脏、脑是后期主要受累脏器^[2]。

法布雷病是一种X连锁伴性遗传性疾病，需详细询问病史。家族中如有脑卒中或TIA、猝死、过早死亡、心肌病(尤其是肥厚型心肌病)、肾脏受累或透析、肢痛或不明原因的胃肠道症状，更需高度警惕法布雷病。

疑似法布雷病患者的诊断流程见图1。法布雷病临床表现缺乏特异性，需结合酶活性、生物标志物GL-3及Lyso-GL-3的测定、病理及基因检测等，尽可能避免误诊、漏诊。

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图1

疑似法布雷病患者的诊断流程

Figure 1

Diagnosis process of patients with suspected Fabry disease

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注：α-Gal A：α-半乳糖酶A；Lyso-GL-3：脱乙酰基三己糖酰基鞘脂醇　α-Gal A：α-galactosidase A；Lyso-GL-3：deacetylated globotriaosylcera-mides

图1

疑似法布雷病患者的诊断流程

Figure 1

Diagnosis process of patients with suspected Fabry disease

法布雷病临床表现多样化，故需要与其他疾病相鉴别。在儿科群体中，需着重与其他系统性疾病鉴别，如系统性红斑狼疮、结缔组织病、皮肌炎、雷诺综合征、过敏性紫癜等^[12]。

ERT自2001年起应用于临床，目前仍是法布雷病的主要治疗方法。现有的ERT药物有2种，均为静脉给药：阿加糖酶β(Fabrazyme，应用于年龄≥8岁，推荐治疗剂量1.0 mg/kg，每2周静脉输注1次)和阿加糖酶α(Replagal，应用于年龄≥7岁，推荐治疗剂量0.2 mg/kg，每2周静脉输注1次)，仅阿加糖酶β被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于法布雷病的治疗。

目前主张尽早开始ERT，避免组织、器官不可逆损伤。2021年我国法布雷病诊疗专家共识也分别列出儿童和成人ERT起始治疗指征^[2]。经典型男性患者，一旦确诊，即可开始ERT。对于经典型女性患者及迟发型男性患者，出现法布雷病特异性症状，或有肾脏、心脏、神经系统等受累的实验室或影像学证据，应尽早开始ERT。其中经典型患者的诊断是基于GLA基因突变，α-Gal A残余酶活性显著下降甚至缺乏，以及至少存在以下一种情况：血管角质瘤、角膜涡状混浊或高水平的Lyso-GL-3。ERT存在一些缺点：(1)靶器官严重损伤时ERT效果甚微；(2)ERT常触发抗α-Gal A抗体的产生，尤其见于经典型男性患者，研究表明IgG抗体在开始ERT的3~6个月内产生，导致疗效欠佳^[13]；(3)ERT的年花费巨大。

针对抗α-Gal A抗体的产生，研究报道应用环磷酰胺与静脉注射免疫球蛋白或利妥昔单抗联合治疗，有助于降低抗药物抗体(anti-drug antibodies，ADAs)滴度^[14]。

药物伴侣于2016年在欧洲被引入，是一种通过口服用药治疗法布雷病的可行性方案。目前批准上市的药物是米加司他(1-脱氧半乳糖胞苷)。米加司他可纠正酶的错误折叠，稳定功能失调的α-Gal A，并促进其转运至细胞溶酶体内。一旦进入溶酶体，适当的环境(pH值较低、具有较高浓度的鞘糖脂底物)下，米加司他便与α-Gal A解离，从而恢复酶活性，清除法布雷病特征性鞘糖脂底物的积聚。

米加司他适用于部分错义突变的成人患者和≥16岁青少年患者。推荐的给药方案为：123 mg隔日1粒，空腹口服(服药前、后2 h内禁食)。不推荐应用于估算的肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m²)的患者。目前至少有359个错义突变可用米加司他治疗，该药有望成为独立口服治疗法布雷病的一线疗法^[15]。

Hughes等^[16]建议下列情况可选用米加司他，而非ERT：≥16岁，部分错义突变，eGFR>30 mL/(min·1.73 m²)，计划不孕的女性，隔日口服药物依从性好，或者对ERT不敏感的患者。研究表明米加司他在改善左心功能方面优于ERT。此外，米加司他可以透过血脑屏障，在治疗或改善法布雷病患者神经系统病变方面亦有很好的应用前景。

另一种口服治疗药物Ibiglustat(GZ/SAR402671或Genz-682452，Venglustat)，是一种新型的葡糖基分支合酶的变构特异性抑制剂，能够跨血脑屏障，主要用于神经系统病变的治疗。二期临床药物试验显示^[17]，与单药治疗相比，与ERT联合使用时，Ibiglustat能进一步减少底物的积累；建议早期用药，以防止不可逆的病理损伤。

在引入ERT之前，法布雷病的治疗局限于对症治疗，包括止痛、降尿蛋白、抗心律失常等。目前抗血小板聚集、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、他汀类药物等仍用于辅助治疗，以预防心脑血管危险因素的发生。

如干细胞治疗、基因治疗、基因编辑、底物还原治疗(substrate reduction therapy，SRT)、联合治疗(ERT+SRT或ERT+伴侣治疗)、mRNA治疗等一些新型治疗策略也在探索开发中^[14,18]。

此外，2种植物来源的药品也在研发中：来自BY2烟草细胞的Pegunigalsidase-α和苔藓中提取的苔藓aGal。Pegunigalsidase-α是α-Gal A的共价交联形式，是法布雷病酶替代治疗的一个新进展^[19]。