人呼吸道合胞病毒（HRSV）是全世界范围引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染（ALRTI）最重要的病毒病原，也是导致1岁以下婴儿罹患下呼吸道感染住院的首要病毒因素^［1］。儿童普遍易感，90%的婴幼儿在2岁前均曾感染过HRSV^［2］。目前，尚无疫苗或有效抗病毒药物用于HRSV感染预防或治疗。近几年，有几种新型HRSV预防用生物制品初步显示具有良好的临床应用前景^［3］。为全面梳理我国HRSV感染相关疾病负担、诊断策略、流行病学特征以及HRSV防治的最新研究进展，中华医学会中华医学杂志编辑委员会于2020年12月25日组织多学科专家，围绕HRSV相关领域研究现状及医学需求，交流探讨后形成以下共识和HRSV防治行动倡议，以期推动我国HRSV产、学、研等相关领域研究，全面提升从业者及公众对HRSV的认知，为HRSV感染相关疾病的诊疗和防控工作提供循证依据与参考。

1. 我国HRSV感染相关疾病负担重且仍可能被低估：HRSV是一种导致呼吸道感染的常见病毒，基本再生数（R₀）在1~3^{［4, 5, 6］}，传染性较强，是导致婴幼儿ALRTI（主要是毛细支气管炎和肺炎）最常见的病毒病原，也是造成婴幼儿下呼吸道感染住院的首要因素。2015年，全球约92万5岁以下儿童死于肺炎，约占该年龄组所有死亡病例数的15%^{［7, 8］}。2011—2014年，PERCH研究的7个亚非国家（冈比亚、马里、赞比亚、南非、肯尼亚、孟加拉国、泰国）所有ALRTI患儿中，病毒性感染比例为61.4%，其中HRSV感染是引起儿童ALRTI最重要病因，占31.1%^［8］。全球因HRSV-ALRTI住院的5岁以下患儿中，99%的死亡病例来自发展中国家^［9］。约67%~79%因HRSV感染而住院的婴幼儿既往是健康儿童^{［10, 11］}。从年龄构成上，1岁以内婴儿HRSV感染相关疾病负担最重。全球^［9］及中国局部地区^［12］数据均显示，在5岁以下HRSV-ALRTI住院病例中，约50%为6月龄以下婴儿，约3/4为1岁以下婴儿。

荟萃分析显示，中国是全球因HRSV感染导致儿童罹患ALRTI人数最多的国家之一，与巴基斯坦、印度、尼日利亚、印度尼西亚合计贡献了全球近50%的疾病负担^［9］。据估算，中国每年约有21.5万至50.0万婴幼儿因HRSV感染而住院^［13］。目前中国疾病负担主要是基于局部研究数据的模型推算结果，很可能被低估，主要原因包括：（1）缺乏HRSV感染专项监测系统。很多国家利用流感样病例（ILI）监测系统或住院严重急性呼吸道感染（SARI）监测系统开展HRSV监测，此做法可能造成疾病负担的低估^［14］。（2）缺乏统一的HRSV感染诊断标准和病例界定标准。多监测系统中把发热作为HRSV感染相关病例定义的标准之一，然而大约有一半以上的儿童感染病例呈现出无发热的特点^［15］。肯尼亚的一项社区队列研究显示主动监测与被动监测相比，HRSV相关下呼吸道感染的发生率高6倍^［16］。因此，在中国有必要建设HRSV主动监测系统。

2. HRSV流行季节性特征明显但缺乏全国层面的HRSV季节性数据：HRSV感染在全球广泛流行，其流行可能受地理位置、温度和湿度等因素的影响。一项模型研究估计，中国与北半球国家和地区情况类似，流行季主要集中于冬春季节，始于11、12月份，至次年2月份呈流行高峰，4月份结束，持续24周左右^［17］。一项荟萃分析提示，中国总体HRSV流行季为11月份至次年4月份^［18］。中国不同地理区域的HRSV流行季不同，同一区域不同年份间的流行季可能也存在差异。以阳性检出率10%及以上为阈值，基于十余年北方的北京地区HRSV流行数据，经过模型评估其流行季为10月份中旬至次年5月份中旬，持续33周^［12］；南方的广州地区在某些年份则存在流行双峰现象^［19］。受地理位置、温度和湿度等因素影响，在潮湿的雨季HRSV感染率明显增高^{［20, 21］}。

阐明HRSV感染的流行季节将为制定HRSV免疫预防策略提供依据，并有助于最大限度地提高预防措施的有效性。目前HRSV感染相关疾病在许多国家不是法定报告传染病，且缺乏全球统一的监测方案。世界卫生组织（WHO）在HRSV感染监测相关策略性文件中指出，开展HRSV感染监测的目的包括提高对HRSV感染相关疾病负担的认识、确定不同国家和地区HRSV感染的年龄分布和季节分布特征等；开展HRSV感染监测将为各国开展相关研究和研制疫苗、预防用单克隆抗体等防治手段及其使用策略提供基础数据。WHO自2017年起利用全球流感监测和应对系统（GISRS）分两期在加拿大、巴西、泰国等21个国家和地区开展HRSV感染试点监测，以获得不同地区、年龄组以及自然周的HRSV感染阳性率，并可与流感阳性率进行比较。中国目前未加入WHO的HRSV试点监测系统。

中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所利用国家科技重大专项、国家自然科学基金等项目开展了HRSV监测^{［22, 23, 24］}，监测范围在逐渐扩大，截至目前已覆盖中国七大地理代表区域。已经初步建立了病毒临床样本及信息库、毒株资源库和基因数据库。但全国层面的监测不够连续，季节性和年龄分布数据还有待完善。我国很多儿童专科医院也开展过HRSV的相关监测^{［12，25, 26］}。但是，HRSV感染相关疾病目前未纳入中国法定报告传染病范畴，尚无较为完善的监测指南，尚未建立统一的、覆盖全国的HRSV监测体系。

3. HRSV存在遗传多态性，需分子流行病学监测：HRSV感染流行特征可能受到该病毒的遗传变异、适应性进化和当地人群免疫水平等因素影响。很多研究发现，目前HRSV在一些地区反复流行，其机制尚未完全阐明。在HRSV编码蛋白中，黏附糖蛋白（G）、融合蛋白（F）是激发机体产生保护性抗体和逃避宿主免疫攻击、引起反复感染的最主要的病毒抗原。根据G蛋白抗原性差异，HRSV可分为A、B亚型。在A、B亚型之间，基因差异度最大的是G、M2-2和SH，氨基酸相似度分别是53%、45%和35%。根据G蛋白第二高可变区基因差异，又可分为不同的基因型。不同HRSV亚型存在交替流行特征，不同亚型中的基因型会随着时间和地域的变化发生持续变异，其流行开始和持续时间、严重程度及活动高峰随流行时间和地理区域而有所差异。对HRSV进行连续系统的分子流行病学研究有助于了解其基因型分布特征，并清晰地阐明病毒变异及优势基因型的流行与分布特点。

英国科学家Otieno等^［27］于2000—2012年的13个HRSV流行季节中采集了肯尼亚沿海Kilifi地区共计649份感染HRSV样本，结合来自其他28个国家的共计1 311份HRSV G基因序列，对HRSV流行及其分子进化动态模式进行研究。结果提示，Kilifi地区的G蛋白遗传多样性在流行季节与非流行季节均呈较高水平。该研究认为肯尼亚流行的HRSV可能来自欧洲地区，而这些HRSV能引起该病毒在肯尼亚的反复流行。无论是在流行季或非流行季，局部地区或全球范围内HRSV均有较高遗传多样性，这可能与抗体压力相关，可指导下一步HRSV疫苗和预防用单克隆抗体研发。

目前HRSV的A、B两个亚型及多种基因型在全球范围内共同流行，在不同地区与不同流行季节呈现多样性和多态性。中国学者对HRSV进化与起源分析积累了一定数据^{［28, 29］}，但大部分相关研究均集中于局部地区内HRSV的分子流行病学研究^{［30, 31］}。通过持续系统的监测，进行亲缘性关系分析，可以掌握不同地区间HRSV的优势流行株、病毒的变异变迁情况及各地流行毒株间的差异。这对于预测HRSV亚型与基因型在未来流行季节、不同地区与不同人群的分布具有重要意义。这些信息可为今后HRSV疫苗和预防用单克隆抗体的研发提供思路，并为制定精准科学的HRSV感染防控策略提供科学依据^［32］。

4. HRSV诊断方法繁多需统一的实验室诊断标准：HRSV感染临床表现与其他急性呼吸道病毒感染难以区分，实验室诊断对于HRSV感染相关疾病早期特异性诊断非常重要。开展快速而准确的实验室病原检测对于及早发现HRSV感染、防控HRSV感染蔓延与传播有重大的公共卫生意义。2020版《儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识》对HRSV感染的诊断提供了原则性意见^［3］。

目前可用的检测技术包括病毒分离与培养、抗原检测、抗体检测、核酸检测、测序分析和二代测序，其中比较常用于临床HRSV感染诊断的方法主要是抗原检测及核酸检测。抗原检测阳性意味着病毒在活跃的复制增殖状态，与临床表现相关性较好，急性期过后很快转为阴性，但该方法的敏感性较核酸检测低，临床应用中需注意。随着生物技术的发展，RT-PCR、荧光定量RT-PCR等核酸扩增方法因为具有灵敏度高、特异性好的特点，在快速诊断、病毒分型与感染溯源方面起到重要的作用。荧光RT-PCR检测技术允许同时检测多种病原体，近年来应用越来越广泛。病毒分离与培养作为传统的金标准，该方法特异性强，但费时较长，一般需要1~2周才能观察到病变，不适宜于临床实时诊断。血清学检测常用的是酶联免疫吸附实验（ELISA）对IgM/IgG检测。IgG受母婴垂直传播和继往感染的影响，不适合用于初期检测，容易造成漏诊和误诊。HRSV特异性抗体IgM/IgG和IgA不能单独作为早期感染的特异性指标用于筛查儿童呼吸道HRSV感染。近年发展起来的高通量测序技术，具有通量大、速度快等特点，已广泛用于宏基因组测序等，为呼吸道传染病的诊断开辟了新的前景，可以一次性获得临床样本中的呼吸道病毒核酸序列，但由于流程复杂，数据量大，对其结果的判读较为复杂，通常需要生物信息学、病毒学和临床方面的专家共同研判结果，所以该技术对于HRSV感染的确诊较为局限。

由此可见，可用于HRSV感染的诊断方法众多，不同的医疗机构、疾控部门和科研院所使用的方法不尽相同，不同实验室之间的结果没有可比性，亟须进一步对HRSV感染的诊断方法进行标准化和规范，以提升HRSV感染的实验室检出率，评估我国HRSV的真实疾病负担，并为远期构建全国HRSV监测网络提供规范化的实验室检测标准。

5. HRSV预防用生物制品研发取得突破性进展，需加强国产化产品研发：HRSV是全世界婴幼儿呼吸道感染住院的主要病毒病原，但目前尚无疫苗和有效的抗病毒药物用于HRSV的预防和治疗。针对HRSV感染的预防用生物制品（疫苗、预防用单抗等）研发进展迅速，目前已经有多种产品进入Ⅲ期临床试验。WHO免疫战略咨询专家组（WHO-SAGE）于2016年4月审查了两种被动免疫制剂（母传抗体疫苗和预防用单抗）的研制现状，为指导后续研究提供了支持^［33］。一种预防用单抗nirsevimab的针对健康婴儿的全球多中心双盲随机Ⅲ期临床试验结果显示，nirsevimab达到主要终点，即在整个典型的HRSV流行季中，与安慰剂组相比，nirsevimab组中健康早产婴儿和足月婴儿因HRSV引起的下呼吸道感染呈现具有统计学意义的绝对减少。安全性结果在nirsevimab组和安慰剂组之间差异无显著临床效益。根据中国国家药品监督管理局药品审评中心官网公示，目前nirsevimab在我国已获准纳入突破性治疗药物程序。因此，在未来5~10年内，预计将有一种有效的被动免疫新干预措施来预防HRSV感染。

自HRSV被发现以来，科研人员对其疫苗进行了近70年的实验探索，至今没有商品化的疫苗，疫苗研发过程困难重重，挑战巨大。HRSV疫苗一直以临床试验失败率高而著称，目前已有7种进入临床试验的HRSV疫苗宣布“失败”，其中灭活疫苗FI-HRSV、亚单位疫苗BBG2Na［65］和载体疫苗MEDI-534是由于安全性原因被叫停的，其他4种疫苗（颗粒疫苗ResVax和SynGEM；亚单位疫苗PFP和MEDI-7510）保护效果不足，诱导产生的抗体中和活性较低。除此之外，很多因素和困难制约着疫苗的研发，HRSV缺乏理想的动物感染模型，很难开发一种疫苗同时适用于孕妇、儿童和老年人。2013年Pre-F蛋白结构的成功解析为HRSV疫苗研发提供了新的靶点，疫苗研发策略和种类迅速增多。截止到2021年1月，文献报道的处于临床试验的HRSV疫苗共有16种（5种亚单位疫苗，6种载体疫苗，1种颗粒疫苗，4种减毒活疫苗），其中进入二期临床试验的疫苗有6个，绝大多数是基于Pre-F蛋白设计的。复旦大学王宾教授领导的团队自主研发的基于G蛋白（原核表达）的HRSV疫苗BARS13，在澳大利亚开展了Ⅰ期临床试验（60个健康成年）显示了很好的应用潜力，这是国内研发的唯一进入临床试验的HRSV疫苗^{［34, 35］}。但目前绝大多数HRSV疫苗研发和临床试验均是在国外开展的，未来仍需加大国产化产品的研发，加快我国疫苗和抗体药物临床试验的开展，减少婴幼儿HRSV感染的病死率。

结合当前HRSV相关领域的研究现状和我国面临的挑战，专家组经过充分讨论，提出应尽快开展多中心参与、多学科联合的系列研究，为推动和组织HRSV防治相关的关键技术研究提供参考，特别是关于完善HRSV感染实验室诊断、临床病例定义的技术建议，提出搭建HRSV感染监测网络、开展全国HRSV感染流行病学和分子流行病学调查、规范HRSV实验室监测技术建议。各领域专家携手，从顶层设计开始逐步完善HRSV相关如下研究，为HRSV感染防治共同努力。

1. 建立全国多中心的HRSV监测网络：为了获得我国全面、系统的HRSV感染流行的季节性和年龄分布等数据，倡议建立全国性HRSV感染监测体系。疾病预防控制中心、医院及科研院校共同合作，医防融合，在全国不同区域分别选择代表性好的医院作为监测点，参考WHO及其他国家HRSV感染监测实践，制定完善的监测方案，确定适宜的监测病例定义，并建议优先在5岁以内的ALRTI住院患儿中开展连续监测。

2. 规范HRSV实验室诊断标准促进HRSV感染相关病例的发现和报告：疾病的诊断是防控的关键，HRSV诊断方法的多样性暴露了当前统一规范化HRSV实验室诊断标准的紧迫性。因此，建议系统评估现有HRSV实验室检测方法优缺点以及适用场景，为建立规范的HRSV实验室诊断标准做准备。其意义重大，可归纳为以下几点：（1）提高HRSV的检出率；（2）不同研究团队获得的HRSV研究数据具有可比性；（3）为开展全国层面高质量的HRSV监测提供标准化的检测方法。

为提高HRSV诊断水平，建议在加强实验室检测标准化建设的同时，加强解读和推广HRSV实验室检测标准，确保构建的HRSV实验室诊断标准在不同层级医院执行的可行性和质量，为将来构建全国层面HRSV监测系统及开展流行病学调查提供方法学依据，确保数据的可信度和可比性。

3. 积极开展HRSV感染相关疾病的监测和多中心临床研究：HRSV感染除了在急性期引起呼吸道感染外，还可引起呼吸道外临床表现，如脑炎、脑膜炎^［36］等；婴幼儿早期的HRSV感染还与学龄期及后期的反复喘息和哮喘的发生相关^［37］，但还缺乏婴幼儿HRSV感染的多中心长期随访研究，以及早期干预管理对于儿童健康长期影响的研究。因此，要利用现有高敏感性和特异性的病毒分子诊断技术积极开展HRSV感染相关疾病的监测，从而全面了解HRSV感染的危害和疾病负担；开展HRSV感染毛细支气管炎的多中心诊治及随访研究，以及HRSV感染的早期干预对后期反复喘息和哮喘发生的影响的研究。

4. 提升被动免疫用于预防HRSV感染的认知：鉴于目前新型HRSV被动免疫预防用生物制品取得令人鼓舞的进展，有的生物制品的Ⅲ期临床试验已达到主要终点。建议系统回顾现有被动免疫用于感染性疾病预防的机制、案例、效果和安全性，总结被动免疫用于预防HRSV感染相关疾病循证医学证据，适时形成被动免疫用于预防HRSV感染专家共识并进行解读，提升广大医务工作者对被动免疫用于预防HRSV感染的机制、效果和安全性认知。

5. 搭建HRSV学术交流平台提高对于HRSV的认知：医学科学研究是促进医学发展的重要手段，是不断提高医疗质量、培养医学人才、提升公众认知的重要措施。为提升广大医务工作者HRSV相关疾病诊疗能力，使更多临床医生对此疾病进行循证医疗和学术交流，进而造福于患者，增强公众对HRSV的认知，建议：（1）在主流医学期刊，如中华医学杂志上设立HRSV专刊，搭建国家HRSV学术交流平台，使新的科学知识得以广泛传播，从而促进医学科技人员互相启发，活跃学术思想，加快HRSV研究进展；积累HRSV感染的循证医学证据，为政府部门进一步完善我国HRSV防控策略提供技术支持，推动循证决策。（2）开展健康促进活动，凝聚共识，提升公众和专业人员对HRSV防控工作的关注。（3）倡议研究机构整合、共享既往HRSV感染相关疾病的多中心研究数据，进一步获得我国更加系统的HRSV感染相关疾病门诊率、住院率、死亡率、感染后的长期影响等健康负担、直接和间接费用经济负担。（4）对儿童健康相关医务工作者加强宣教，提升对HRSV感染等相关呼吸道疾病的认知。（5）呼吁加强国内HRSV疫苗和抗病毒药物的自主研发。2013年以后，国际上以Pre-F为基础的HRSV疫苗研发项目如雨后春笋般出现，并且持续升温，一些药物体外试验显示很好的抗HRSV效果^［38］。国内HRSV疫苗和抗病毒药物的研发起步较晚，因此，需要加大研发投入，加强和促进HRSV疫苗和抗病毒药物的国内自主研发。

综上，HRSV是导致全球婴幼儿病毒性下呼吸道感染的一个重要病原体，所有婴幼儿均具有感染HRSV的风险，但目前没有疫苗保护这些脆弱人群。近年来，众多HRSV预防用生物制品（疫苗、预防用单抗等）的研发取得了突破性进展。将会有更多的预防用生物制品/疫苗可用来预防HRSV感染，为了最大程度保护所有婴幼儿免遭HRSV感染相关疾病的侵害，社会各界需要共同努力、行动起来。

执笔专家：张燕（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所）；谢正德［国家医学中心（北京）首都医科大学附属北京儿童医院北京市儿科研究所感染与病毒研究室中国医学科学院儿童危重症感染诊治创新单元］

专家组成员（按姓氏拼音排序）：成怡冰（河南省儿童医院急诊科）；邓继岿（深圳市儿童医院感染科）；方海（北京大学中国卫生发展研究中心）；冯录召（北京协和医学院群医学及公共卫生学院）；刘恩梅（重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心）；卢根（广州市妇女儿童医疗中心呼吸科）；彭质斌（中国疾病预防控制中心传染病管理处）；钱渊（首都儿科研究所病毒研究室 儿童病毒病病原学北京市重点实验室）；任丽丽（中国医学科学院病原生物学研究所）；任洛（重庆医科大学附属儿童医院儿科研究所）；申昆玲（国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心）；王波（广东省妇幼保健院儿童呼吸科）；谢正德［国家医学中心（北京）首都医科大学附属北京儿童医院 北京市儿科研究所感染与病毒研究室 中国医学科学院儿童危重症感染诊治创新单元］；许松涛（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所）；许文波（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所）；曾玫（复旦大学附属儿科医院感染传染科）；张燕（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所）；赵林清（首都儿科研究所病毒研究室 儿童病毒病病原学北京市重点实验室）；赵翔（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所）；朱冰（广州市妇女儿童医疗中心儿科研究所病毒研究室）

编写秘书：梁明修（中华医学杂志编辑部）；邵子津（中国医科大学公共卫生学院）