巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）为DNA病毒，在人群中广泛存在、呈潜伏感染状态，宿主免疫功能低下时可呈活动性感染。免疫功能低下群体，如新生儿易发生母婴垂直传播造成先天感染，也容易通过母乳喂养、密切接触病毒携带者或输血等途径导致生后获得性感染。新生儿宫内感染为先天感染，出生3周内CMV病原检测呈阳性；若出生3周内CMV病原阴性、3周后阳性则属于生后感染。无症状感染指可在患儿体液中检出CMV病原体，但无明显临床症状及理化改变；症状性感染指不仅可从体液中检出病原体且有相关临床表现和理化异常。

2018年针对CMV母婴垂直传播问题，中华医学会围产分会专家组出台了宫内CMV感染管理规范^［1］，但目前对新生儿CMV感染（尤其是生后感染）的管理尚无统一规范，有必要针对新生儿CMV感染重点关注人群、临床评估、病原学检查、治疗指征、治疗方案及带病毒母乳的处理方法等要点进行综合分析并达成共识。

1.先天CMV感染：胎儿期因母婴垂直传播导致的新生儿感染为先天CMV感染。新生儿先天CMV感染发病率存在地区差异，介于0.15%~2.50%之间，其中，美国约为0.60%，欧洲的英国、丹麦、瑞典为0.30%，非洲为1.40%^{［2, 3］}。我国仅有局部地区研究数据，2008年对北京郊区和中心城区1 752例母亲所分娩的1 756例新生儿［未纳入极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）］进行调查的结果显示，该人群新生儿先天CMV感染发生率为0.23%^［4］。国内尚无早产儿CMV感染的流行病学数据。

2.生后获得性CMV感染：足月儿或体重较大早产儿生后CMV感染通常为亚临床感染，损伤轻微，多为自限性，而VLBWI生后CMV感染损伤程度较足月儿严重，应予以重点关注。

VLBWI生后CMV感染主要途径是母乳喂养，其他感染途径有输血和应用血液制品，国外大部分新生儿重症监护病房要求VLBWI应用的血液制品为CMV阴性，国内应用的血源和血液制品未常规经过CMV病原鉴定，患儿可能经此途径获得感染。Stagno等^［5］研究发现，接受含CMV的母乳喂养是围生期新生儿获得CMV感染的重要方式。曾感染过CMV的产妇母乳排病毒是由于母体病毒再激活引起，血清CMV IgG阳性哺乳产妇病毒再激活的发生率可达到96%^［6］。

国外研究显示，携带CMV母亲分娩后10 d内排病毒量极少，通常乳汁中CMV含量不超过1 000 拷贝/ml，个别达到10⁶拷贝/ml，在产后3个月左右停止排病毒^{［7, 8, 9, 10］}。意大利的一项研究显示，57份初乳中54%CMV阳性，但母亲血液、生殖道和咽拭子标本中未检测到CMV^［8］。Lanzieri等^［8］进行的Meta分析显示，母乳喂养传播CMV发生率为15%；Josephson等^［11］在一项多中心前瞻性研究中纳入了539例VLBWI，12周龄时CMV感染累积发生率为6.9%。Kurath等^［12］进行的另一项Meta分析显示，299例接受未经处理的CMV血清阳性母亲母乳喂养的VLBWI中，19%获得了CMV感染，其中4%发生了CMV相关的脓毒症样综合征。虽然各研究报告的VLBWI母乳喂养感染CMV发生率不尽相同，但统一的结论是母乳中病毒负荷量大、带病毒母乳未经处理、体重低、感染早、胎龄小和CMV IgG水平高是VLBWI生后获得CMV感染的危险因素^{［12, 13, 14］}。

专家共识一

不建议常规对新生儿进行CMV感染筛查，但有下列指征者需进行CMV感染筛查。

1.孕期CMV感染，特别是原发CMV感染母亲所分娩的新生儿；既往曾经分娩过先天CMV感染患儿母亲再次分娩的新生儿；未进行产前规律检查母亲所分娩的新生儿；产前影像学检查呈现可疑宫内感染表现（如颅脑畸形、先天性心脏病、眼球畸形）的新生儿；不明原因黄疸、脓毒症样表现的新生儿。

2.可疑或确定的免疫功能缺陷患儿；极低和超低出生体重儿；输注未经鉴定是否带有CMV的血液和血液制品的患儿。

1.先天CMV感染损伤：约90%的先天CMV感染是无症状感染，足月儿症状性先天CMV感染临床表现缺乏特异性^{［15, 16, 17］}，主要有瘀点、出生时黄疸、肝脾大、小于胎龄儿、小头畸形、感音神经性听力损伤、嗜睡和（或）肌张力过低、吸吮无力、脉络膜视网膜炎、癫痫发作、溶血性贫血和肺炎等。约70%症状性先天CMV感染患儿存在神经影像检查异常，常见颅内钙化（钙化具有特征性，主要为脑室周围钙化点）。10%~15%的先天CMV感染患儿急性期出现感音神经性听力损伤，1%~2%眼部损伤，包括视网膜病变和斜视^{［18, 19, 20, 21, 22］}。

早产儿症状性先天CMV感染发生率（25%~35%）高于足月儿（10%~15%）^{［23, 24］}，且急性期易发生肺炎、脓毒症体征、血小板减少和多系统受累，胎龄越小发生率越高、临床表现越重，但小头畸形或颅内钙化较足月儿少见^{［25, 26］}。

关于先天CMV感染患儿远期损伤结局的Meta分析结果显示，1 000例先天CMV感染新生儿症状性感染127例，死亡5例（4%），存活者中40%发生永久性后遗症；无症状性感染873例中118例（13.5%）发生永久性后遗症；主要后遗症为神经系统永久性损伤，如智力运动发育落后、认知功能障碍、学习困难，常见损伤还有感音神经性听力损伤和视觉损伤；症状性感染者和无症状感染者感音神经性听力损伤发生率分别为40%和7%，而且听力损伤的发生与病毒负荷有关^［27］。

先天CMV感染实验室检查异常包括转氨酶升高（50%~83%）、血小板减少（48%~77%）、血清直接和间接胆红素升高（36%~69%）、溶血性贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、淋巴细胞增多或类白血病反应，脑脊液蛋白升高发生率为46%^［24］，头颅影像学异常，特别是小头畸形和颅内钙化与远期神经发育不良结局相关^［28］。

2.生后CMV感染损伤：足月儿或体重较大的早产儿生后CMV感染通常为亚临床感染，多为自限性。部分VLBWI生后CMV感染可出现严重脓毒症样表现，可导致死亡，临床表现有呼吸暂停、心动过缓、中性粒细胞减少、血小板减少、肝脾大、肺炎、重型肝炎、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、出血性腹泻、肠狭窄、肠套叠等^［29］。VLBWI生后感染多数无症状或症状较轻，76例胎龄<32周或体重<1 500 g早产儿的研究结果显示，96%的母亲CMV抗体阳性并在母乳中检出CMV，母乳喂养至3月龄时，早产儿感染率37%（33例），其中16例为症状性感染，17例为无症状感染，33例均自愈^［30］。VLBWI生后CMV感染实验室指标有白细胞升高或减低、肝功能异常、凝血功能异常、血小板减少、贫血、肺间质病变等。VLBWI生后CMV感染对远期预后的影响尚不确定，有研究显示可能与支气管肺发育不良及早产儿视网膜病的发生有一定关系，但与生长、听力或脑性瘫痪似乎无关^［31］。虽然有CMV感染和无感染的VLBWI发育商差异无统计学意义，但生后早期CMV感染者与未感染者在学龄期和青少年期认知测试的表现差异有统计学意义^{［32, 33］}。

专家共识二

需重视新生儿CMV感染高危儿的早期识别和评估。

1.足月儿症状性先天CMV感染多表现为多器官受损。识别及评估重点应放在：（1）早期：皮肤瘀点瘀斑、出生时黄疸、肝脾大、小于胎龄儿、小头畸形、感音神经性听力损伤、嗜睡和（或）肌张力过低、吸吮无力、脉络膜视网膜炎、癫痫发作、溶血性贫血、间质性肺炎、脑室周围钙化。（2）远期：智力运动发育落后、听力障碍、学习障碍等。

2.早产儿先天CMV感染更易发生多系统受累，常表现为肺炎、脓毒症及血小板减少等，胎龄越小临床表现越重，小头畸形或颅内钙化较足月儿少见。

3.早产儿特别是VLBWI生后CMV感染可为脓毒症样表现，识别及评估重点应放在：（1）早期：呼吸暂停、心动过缓、中性粒细胞减少、血小板减少、肺炎、肝脾肿大、肝炎、腹胀、肤色发灰、NEC、出血性腹泻、肠狭窄、肠套叠等，与足月儿相比，发生血小板减少、中性粒细胞减少、C反应蛋白轻度升高多见，通常不会导致小头畸形或颅内钙化。（2）远期：支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、认知障碍等。

新生儿CMV感染的实验室诊断方法有病毒分离、血清学检查、组织病理学检查、pp65抗原检测、病毒DNA定性和定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）等。无论是否有症状，只要患儿血、尿、唾液、脑脊液等体液或组织中分离出病毒，或者检测出病毒核酸或抗原，均可诊断为CMV感染。患儿出生3周内尿液、体液、血液或组织CMV病原检测阳性可诊断先天CMV感染。生后3周内尿液、体液、血液或组织中CMV病原检测结果阴性，出生3周后CMV病原阳性为后天获得性CMV感染，活动性感染者血液样本CMV DNA检测结果阳性。如果生后3周内病原学检测结果缺失，3周后尿液、体液、血液或组织样本中CMV DNA阳性，先天或后天感染均有可能。

CMV实验室检测方法中传统细胞培养适合体液检测，如尿和唾液标本，但由于耗时长不适于快速诊断。免疫学方法敏感度和特异度低，可用于临床诊断，但通常需要PCR方法再次确诊。新生儿特别是VLBWI为免疫功能相对低下人群，感染CMV后所产生的抗体滴度低，通过检测IgG 4倍升高或IgM阳性的血清学方法假阴性率超过30%，不推荐使用。

PCR定量检测与抗原血症检测相比，标准化更好、样本稳定性更高、所需样本更少^{［34, 35］}，临床更倾向使用PCR定量检测诊断和监测免疫功能低下的CMV感染患者^［36］。干血斑定性CMV PCR通常用于筛查新生儿先天感染。目前尚未确定新生儿活动性CMV感染相关的病毒载量临界值，通常超过1 000拷贝数/ml提示病毒负荷相对高水平^［37］。血浆或全血PCR阴性并不能排除CMV感染，特别是CMV感染造成的消化道疾病、肺炎或视网膜炎，组织切片、灌洗液和尿液等检测到CMV包涵体有助于诊断CMV侵袭性疾病，但漏诊率较高，可通过免疫组织化学染色提高CMV包涵体的识别度。PCR检测尿液CMV高度可靠，灵敏度100%，特异度99%，必要时可重复检测以提高阳性率。

专家共识三

应正确选择针对新生儿CMV感染的实验室病原检测方法。

1.婴儿出生3周内尿液、唾液和（或）血液样本中CMV DNA阳性或快速病毒分离阳性提示先天感染；生后3周内病原学检测阴性者在3周后尿液、唾液和（或）血液CMV DNA阳性或快速病毒分离阳性提示后天获得感染。

2.病毒分离是诊断CMV感染的金标准；定量PCR是适合新生儿CMV感染的快速有效的实验室检测方法；血清酶联免疫吸附法等免疫学方法敏感度低，不建议单独用于新生儿CMV感染诊断。

3.血清标本CMV病毒分离检测或定量PCR检测结果阳性提示活动性CMV感染，但血清标本检测阴性不能除外CMV局部感染和潜伏感染；脑脊液、腹腔液、气管灌洗液等体液病毒DNA阳性（≥1 000拷贝数/ml）提示脑、消化道、肺脏受累；PCR检测尿液CMV DNA高度敏感而特异，但尿液CMV DNA阳性提示CMV感染不能确定为病毒活动性感染状态还是潜伏感染状态。

目前多数研究支持对重度症状性先天CMV感染、原发免疫缺陷特别是严重联合免疫缺陷病（任何感染级别）患儿进行积极的抗病毒治疗。先天感染需要在出生1个月内开始治疗，严重感染者尽早开始治疗（如有脓毒症样综合征、肺炎、严重的难治性血小板减少、视网膜炎、结肠炎、小头畸形等表现）。抗病毒治疗可以改善听力和神经损伤，随机对照研究显示，中枢神经受累患儿接受6周更昔洛韦静脉输注治疗，患儿的神经和听力预后均得到不同程度的改善^{［38, 39, 40］}。

对于仅听力筛查未通过的先天感染患儿是否需要治疗还存在争议，尚缺乏随机对照研究证据^［38］。孕妇用更昔洛韦预防和治疗宫内垂直传播的有效性及安全性尚不确定，目前不主张对胎儿宫内感染进行抗病毒治疗。国外虽有研究提示母亲应用或胎儿腹腔注射特异性高效价免疫球蛋白可能减轻胎儿宫内感染程度、改善预后，但结论尚不确定^{［41, 42, 43, 44, 45］}。先天无症状性感染且通过听力筛查者和后天无症状性感染足月儿预后良好，不建议治疗。免疫缺陷患儿和部分生后CMV感染损伤严重的VLBWI可能死亡，重度感染表现为脓毒症样表现、呼吸暂停、中性粒细胞减少、血小板减少、肺炎、重型肝炎、NEC、出血性肠炎等，近期和远期预后差，对该部分VLBWI有治疗指征^{［29, 30，32, 33］}。

专家共识四

新生儿CMV感染接受抗病毒药物治疗前需要进行严格的治疗指征评估。

1.重度先天CMV症状性感染应积极治疗，非重度感染者需监测病毒负荷量和脏器损伤进展情况，损伤进行性加重考虑药物治疗。

2.任何感染级别的原发免疫缺陷病患儿，无论先天还是后天获得CMV感染均应积极抗病毒治疗。

3.建议重度生后获得CMV感染的VLBWI和超低出生体重儿积极治疗，非重度感染患儿需监测病毒负荷量和脏器损伤进展情况，损伤进行性加重考虑药物治疗。

4.先天无症状性感染者不需治疗，但需监测病毒负荷量和脏器损伤进展情况，损伤进行性加重考虑药物治疗。

5.宫内感染胎儿出生前不常规进行抗病毒药物治疗。

先天CMV感染符合治疗指征特别是存在危及生命的感染患儿（脓毒症样表现、肺炎、心肌炎、严重肝炎、NEC、反复严重血小板减少、严重视网膜炎、严重神经受累、免疫缺陷基础疾病），应在出生1个月内开始治疗，为避免耐药发生，要足量治疗，严重患儿初始治疗尽量选择静脉制剂，原则上疗程不少于4~6周。

静脉制剂更昔洛韦剂量6 mg/（kg·次），12 h给药1次，建议深静脉给药，经外周静脉给药时药物浓度不超过1 g/L，避免药物外渗。口服制剂缬更昔洛韦剂量16 mg/（kg·次），12 h给药1次。口服缬更昔洛韦和静脉更昔洛韦生物利用度相近，骨髓抑制和肾功能受损时需要调整剂量或暂停用药，更昔洛韦静脉疗程不超过6周，可过渡到口服缬更昔洛韦，先天重症感染总疗程可持续6个月，需要监测病毒负荷量并根据病毒负荷量决定疗程。非危及生命的重症感染，耐受经口喂养、体重增长良好、症状轻不需要呼吸支持患儿，可在家口服缬更昔洛韦治疗。更昔洛韦耐药是由于CMV的UL97磷酸转移酶基因突变导致，而膦甲酸和西多福韦耐药是由于病毒UL54聚合酶基因突变导致，对病毒UL97基因和（或）UL54基因测序，可以检测出患儿体内CMV的耐药基因型^［43］。

25%~60%更昔洛韦使用者和20%缬更昔洛韦口服者出现粒细胞减少，两种药物使用中丙氨酸转氨酶>250 U/L、血小板<5×10⁷/L发生率约6%，停药后1周内基本缓解，缓解后可继续原剂量用药；如果不能恢复需要停药，恢复正常后可重新用药，两种药物肾毒性发生率均<1%，但肾衰竭时需要调整剂量。

抗病毒治疗前及治疗中需要评估监测指标，分析病毒载量可评估疗效。治疗开始前1周进行全血或血清CMV DNA定量PCR、治疗中间隔1~2周进行全血或血清CMV DNA定量PCR检测。治疗中间隔1~2周评估1次药物不良反应，监测全血细胞计数、白细胞分类、血小板计数、凝血功能、肝肾功能等；另外需要进行视觉和听觉脑干诱发电位检查、眼科检查和必要的神经影像学检查，如颅脑超声、CT和（或）MRI，评估损伤程度和损伤进展情况^{［38, 39, 40］}。

专家共识五

正确选择新生儿CMV感染药物治疗方案。

1.符合治疗指征的患儿尽早接受足量治疗，病情严重者初始治疗尽量选择静脉制剂，病情稳定后改为口服药物序贯治疗。

2.严重CMV感染或不能经口喂养患儿选择更昔洛韦静脉制剂，序贯治疗和病情相对稳定患儿可以口服缬更昔洛韦治疗。

3.先天症状性CMV感染和严重CMV感染患儿口服缬更昔洛韦和静脉更昔洛韦总疗程不少于4~6周，免疫缺陷患儿疗程根据免疫功能情况需长期用药（疗程可至6个月）。

4.治疗开始前和治疗中间隔1~2周进行血液CMV DNA定量PCR监测疗效；同时需监测脑干诱发电位、评估眼科情况和进行必要的影像学检查以评估病毒损伤进展情况。

5.用药后间隔1~2周评估1次药物不良反应，检查包括全血细胞计数、白细胞分类、血小板计数、凝血功能、肝功能和肾功能等，药物使用中丙氨酸转移酶>250 U/L、中性粒细胞绝对值<0.5×10⁹/L、血小板<5×10⁹/L需要停药1周，缓解后可继续原剂量用药，如果不能恢复需要停药。

乳汁冷冻处理可使其中大部分CMV灭活，但研究显示，乳汁-20℃冷冻18 h~3 d不足以彻底清除病毒，-20˚C冻存24 h仍有13%的母乳检出CMV，持续冻存3 d仍有7%的母乳检出CMV。母乳经低温巴氏杀菌（62.5˚C持续30 min）和高温短时巴氏杀菌（72˚C持续5 min）后可灭活CMV。功率大于750 W微波30 s也可清除病毒。因此VLBWI母乳喂养时，建议对CMV携带母亲的母乳常规检测，针对有病毒、拷贝数大于1 000拷贝/ml的母乳进行不少于3 d的冷冻消毒或短时巴氏消毒，以减少感染机会；免疫缺陷患儿接受带病毒母乳前建议使用巴氏消毒处理后再食用；健康足月儿母乳中存在病毒对新生儿影响小，不建议常规进行母乳CMV检测^{［46, 47, 48, 49］}。

专家共识六

积极提倡新鲜亲母母乳喂养，进行适当母乳处理以减少新生儿经母乳感染CMV。

1.正常足月儿母乳不需常规监测病毒拷贝数；免疫缺陷患儿和VLBWI接受母乳喂养时，可监测母乳中病毒拷贝数。

2.早产儿喂养首选新鲜亲母母乳，免疫缺陷患儿和VLBWI喂养的母乳中病毒阳性但拷贝数小于1 000拷贝/ml，建议冷冻至少24 h，大于1 000拷贝/ml者不少于72 h冷冻或高温短时巴氏杀菌（72˚C持续5 min）处理。

部分先天CMV感染患儿出生时听力损伤不明显，而在生后2年内损伤持续进展，因此生后2年是CMV相关听力损伤的高危期和语言发展的关键时期^{［18，23，27］}。新生儿先天CMV感染和VLBWI新生儿期感染者应在出生后前2年接受多次听力复查（42 d-3个月-6个月-1岁-1岁半-2岁），以便及早发现听力损伤，及时予以干预。神经系统受累是先天症状性CMV感染患儿中最多见的，新生儿CMV感染后在1岁、2岁和5岁时接受神经发育评估非常必要^{［18，27］}。由于先天CMV感染患儿存在视力损伤可能，出生时即有眼部相关临床表现的患儿每年还应至少接受1次眼科检查^{［18, 19, 20, 21］}。

专家共识七

应重视新生儿CMV感染的长期随访。

1.建议先天CMV感染和VLBWI新生儿期感染者，在出生后前2年内接受多次听力复查（42 d-3个月-6个月-1岁-1岁半-2岁）。

2.建议先天CMV感染和VLBWI新生儿期感染者，在1岁、2岁和学龄期前后接受神经发育评估。

3.建议先天CMV感染和VLBWI新生儿期感染者，在婴幼儿期每年至少接受1次眼科检查。

专家组成员名单（按单位及姓氏汉语拼音排序）：北京大学第三医院儿科（童笑梅）；北京大学第一医院儿科（冯琪）；北京市朝阳区妇幼保健院新生儿科（刘敬）；成都市妇女儿童中心医院新生儿科（巨容）；重庆医科大学附属儿童医院新生儿科（史源）；复旦大学附属儿科医院新生儿科（程国强）；广东省人民医院新生儿科（何少茹）；广州市妇女儿童医疗中心新生儿科（周伟）；国家儿童医学中心，首都医科大学附属儿童医院新生儿中心（黑明燕）；贵阳市妇幼保健院新生儿科（刘玲）；哈尔滨医科大学附属第一医院新生儿科（王竹颖）；湖北省妇幼保健院新生儿科（夏世文）；湖南省儿童医院新生儿科（高喜容）；吉林大学白求恩第一医院新生儿科（严超英）；济南市儿童医院新生儿科（李晓莺）；解放军白求恩国际和平医院新生儿科（刘芳）；解放军第三〇二医院新生儿科（张雪峰）；解放军总医院第七医学中心新生儿科（封志纯、李秋平）；昆明市儿童医院新生儿科（李杨方）；南方医科大学深圳妇幼保健院新生儿科（杨传忠）；南方医科大学珠江医院新生儿科（王斌）；南京市妇幼保健院新生儿科（韩树萍）；南京医科大学附属儿童医院新生儿科（曹兆兰、杨洋、周晓玉）；山东大学齐鲁医院新生儿科（卢宪梅）；山西省儿童医院新生儿科（刘克战）；陕西省西安市儿童医院新生儿科（王文静）；陕西榆林市儿童医院新生儿科（李慧荣）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心新生儿科（孙建华）；上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科（何振娟）；上海市儿童医院，上海交通大学附属儿童医院新生儿科（裘刚）；首都儿科研究所附属儿童医院新生儿科（李莉）；四川大学华西第二医院新生儿科（母得志）；天津市中心妇产科医院新生儿科（郑军）；温州医科大学附属第二医院新生儿科（林振浪）；武汉儿童医院新生儿科（刘汉楚）；西安交通大学医学院第一附属医院新生儿科（刘俐）；西北妇女儿童医院新生儿科（李占魁）；厦门市妇幼保健院新生儿科（林新祝）；新疆医科大学第一附属医院新生儿科（李明霞）；浙江大学医学院附属儿童医院新生儿科（俞惠民、袁天明）；郑州大学第一附属医院新生儿科（程秀永）；中国医科大学盛京医院新生儿科（毛健）；中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科（李正红）；中南大学湘雅医院新生儿科（岳少杰）

（李莉 周晓玉 杨洋 袁天明 执笔）