膝骨关节炎（KOA）是导致运动系统疼痛和致残的主要原因。由于中国人口的普遍老龄化，受KOA影响的人群呈增多趋势^［1］。KOA的发展是内在和外在因素的复杂相互作用，其中主要原因是年龄-退化-炎症三者在疾病发展过程中的互相影响。无论是手术治疗，还是非手术治疗，均不能改变潜在的疾病过程，但这些干预措施可以减少疼痛和致残。KOA的治疗原则是从非手术治疗开始，若效果不理想，则考虑手术治疗。非手术治疗包括药物治疗、注射治疗、射频治疗、针刀治疗等方式，因其并发症少、创伤少、经济成本低的优势而成为KOA患者首选的治疗方式。

在以往的定义中，KOA被认为是一种退行性关节病，是衰老过程中机械磨损导致的结果。而如今随着对该疾病研究的深入，KOA的发生被认为是由多种因素通过复杂的相互作用导致的，这些因素包括关节完整性、关节负荷、遗传易感性、局部炎症、膝关节周围肌肉和脂肪的状态^{［2, 3］}。在病程发展过程中，多种因素下软骨表面失去完整性。随后软骨破坏不断深入，软骨进一步钙化。在机体自身修复过程中，软骨细胞促炎介质作用于相邻的滑膜加重炎症反应；增殖的滑膜细胞也会释放炎症因子。因此，相对于KOA被定义为一种疾病，在临床诊疗思路中更应该将其视为一种综合征。任何常见的KOA风险因素都是致病过程中的重要环节。KOA复杂的病理生理机制表明，单因素的干预手段，如单一的关节腔内注射、系统性药物的应用，不足以全方位治疗KOA，因此需要系统性评价各因素的相互影响后，进行多模式治疗、个体化治疗。

KOA的一般药物治疗策略包括抗炎、镇痛、促关节软骨再生和逆转骨质变化，尤其是软骨下硬化和骨赘的形成。非甾体类抗炎药（NSAID）、高选择性环氧合酶2（COX-2）抑制剂和曲马多表现出良好的治疗效果。国际骨关节炎研究协会（OARSI）的指南进一步支持了该观点，将NSAID治疗列为1A级治疗。曲马多在3个月~1年的非癌痛的治疗中也表现出良好的效果，因此在上述药物治疗效果不佳时，可以将曲马多作为治疗KOA的选择。而氨基葡萄糖作为一种营养补充品，其对KOA的疗效一直充满争议，其原因在于不同氨基葡萄糖产品之间的制作工艺、产品质量控制差距较大^［4］。OARSI的指南中不支持氨基葡萄糖用于缓解KOA疼痛以及改善症状，而欧洲骨质疏松和骨关节炎临床经济学会（ESCEO）建议将高生物利用度的处方级结晶氨基葡萄糖（pCGS）与非处方氨基葡萄糖区分开，同时提出短期使用低剂量的pCGS可以延缓关节结构变化。而在KOA中后期往往存在神经病理性疼痛，因此合并有广泛性疼痛或抑郁症状的KOA患者可应用度洛西汀缓解症状。

关节内糖皮质激素注射可直接减轻关节炎症、缓解疼痛，显示出优良的短期疗效，同时没有明显的全身性不良反应。但糖皮质激素在关节腔内的药物半衰期为1~4 h，其长期疗效并不理想，需要多次重复注射治疗。因此关节腔内注射糖皮质激素应注意以下问题，高浓度、长期的关节腔内注射会引起软骨降解，同时会增加肌腱断裂、关节腔内感染等风险。行全膝关节置换术前关节内注射糖皮质激素可能会增加术后感染的风险。

HA被认为可以通过增加关节面黏性和弹性、缓解关节腔内炎症、激活内源性透明质酸的生成，从而改善KOA关节腔内内环境^［5］。然而迄今为止，关于HA治疗KOA的证据一直存在争议，HA在KOA中的治疗效果仍然没有定论，各国际协会组织的指南在使用HA治疗KOA的指导原则也互不相同^［6］。有研究表明，高分子HA的疗效优于非选择性NSAID和选择性COX-2抑制剂，与低分子HA相比，高分子HA展现出更好的抗炎特性。同时，涉及到HA的疗效、安全性和经济成本效益分析的长期结果的研究仍较少^［7］。

富血小板血浆（PRP）对复杂性KOA关节中软骨细胞增殖和再生有积极作用，可以有效缓解疼痛。其缓解疼痛的潜在机制包括减少关节中的促炎细胞因子。对于以疼痛为主要症状的患者，PRP可能在短期至中期治疗中获益。对于处于早期且症状较轻的患者，PRP显示出更好的疼痛缓解效果^［8］。而PRP和HA联合用药也被证实是缓解KOA患者长期疼痛的有效治疗方案。但是也有研究表明富含白细胞的PRP比缺乏白细胞的PRP具有更强的促炎特性^［9］。同时由于研究方法的异质性和高偏倚风险，以及PRP产品较差的品控和匮乏的行业标准，OARSI指南强烈不建议使用PRP治疗OA。

基因治疗是治疗KOA的一个研究热点。基因治疗的基本概念是通过关节内注射递送编码治疗产物的cDNA，从而使关节内内源性基因产物持续合成。腺相关病毒（AAV）是较理想的关节内注射病毒载体，其优势在于AAV可以穿透关节软骨并原位转导软骨细胞^［10］。而关于KOA基因治疗靶点的研究也是近年来的研究热点。在动物模型中，针对神经生长因子（NGF）、金属蛋白酶13（MMP13）或白细胞介素1β相关基因的治疗被证实可以缓解疼痛，减轻软骨结构损伤^［11］。尽管如此，KOA的病程发展取决于环境因素和生活方式，涉及多个基因，单个或个别基因的改变无法改变其复杂的病程发展。同时基因治疗的安全性仍然是一个重要的问题，最佳持续时间也是另一个需要研究的问题。

关节内小分子药物注射也是近年来KOA治疗的一种前沿方法。如Wnt-β-连环蛋白信号通路抑制剂SM04690，可以抑制β-连环蛋白依赖性信号通路抑制软骨降解，促进透明软骨再生，缓解关节间隙变窄^［12］。此外还有小分子药物RCGD 423、ACY-1215通过阻断炎症信号的传递，减少软骨细胞凋亡，抑制软骨基质降解来影响KOA的病程发展^{［13, 14］}。但是小分子药物在关节腔内的应用仍处于临床研究阶段，缺少足够的数据来验证其长期有效性和安全性。

干细胞治疗可以通过干细胞定向的增殖分化完成受损组织的修复和替代，同时干细胞的抗炎、免疫调节、旁分泌和营养功能也是影响局部环境的重要因素^［15］。在我国，干细胞疗法仍处于临床研究阶段，研究的申报、备案及开展受到多个部门的严格监管。临床试验注册库的搜索结果显示，我国共有12项应用干细胞治疗KOA的临床研究项目登记，其中11项采用的是间充质干细胞（MSC）。由于MSC治疗KOA的研究条件在MSC来源、注射细胞量、细胞培养方法以及细胞群体特征等方面的差异，其在疼痛缓解、软骨修复、功能改善等方面的疗效以及长期不良反应尚无法明确。OARSI的KOA治疗指南中强烈不建议使用干细胞治疗^［5］。同时，干细胞关节腔内注射后细胞的停留时间短，注入的细胞清除速率较快，只有少量细胞可以保留超过2周^［16］。也有细胞追踪研究证实，注射后细胞会附着在滑膜上，而非附着于软骨上。因此干细胞关节腔内注射的疗效是极具争议的。随着相关研究的不断深入和规范，干细胞应用于KOA治疗的研究定会取得重大进展。

除上述提及的非手术治疗方式以外，我国的中医中药治疗方法，如针刀、银质针等治疗方式在各自领域内也均取得了重大进展。KOA的非手术治疗能够极大地满足医师和患者的需求，展现出广阔的前景。在为KOA患者选择治疗手段时，尤其是一些尚未在临床研究中验证的治疗手段，应该仔细权衡其益处与成本以及潜在风险，针对不同个体的病程阶段和特点实现精确化治疗。