回顾性分析在真实世界中，哌柏西利联合内分泌治疗在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的临床应用、疗效及不良反应。
收集2018年9月至2020年9月在河南省肿瘤医院接受哌柏西利治疗的晚期乳腺癌患者（HR+/HER2-）信息，共55例，均为女性，中位年龄57（34~79）岁。汇总一般病史资料、疾病特征。分析客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、至治疗失败时间（TTF）、安全性及相关预后因素分析。
收集接受含哌柏西利治疗方案的HR+/HER2-患者共55例，ORR为48.8%，DCR为88.4%；中位PFS和TTF分别为12.0个月（95%CI，11.1~13.0个月）和8.50个月（95%CI，2.5~14.5个月）；其中哌柏西利在一线中优于多线治疗（P=0.000 1）；非肝转移患者预后较佳（P=0.01）。血液学毒性为重点观察不良事件，包括白细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少，其发生率为分别为78.2%、85.5%和34.5%；未发现其他3~4级非血液学毒性。
哌柏西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效可，且不良反应可控，可以作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线或多线治疗选择。
乳腺癌目前已经成为全球发病率最高的恶性肿瘤［1］，随着治疗方案的规范化及治疗水平的提高，本病的治愈率有了显著的提高，但仍有患者会发生复发转移［2］。SEER数据库显示激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）所占比例超过70%［3］，而内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌患者的主要治疗手段之一。
多项研究证实，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗明显改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌的预后［4］，其联合内分泌治疗已经成为晚期HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线或二线标准治疗［5］。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂爱博新®IBRANCE®（通用名：哌柏西利，Palbociclib）已于2018年7月31日获得中国国家药品监督管理局（CFDA）批准。哌柏西利作为首个被CFDA批准上市的CDK4/6抑制剂，其在真实世界广泛应用的疗效及安全性有部分国外报道［6, 7, 8, 9］。本研究回顾性分析本科接受哌柏西利治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床资料，为哌柏西利的一线及多线治疗的疗效和安全性提供新的依据。
1. 入组及排除标准：筛选河南省肿瘤医院乳腺科2018年9月至2020年9月应用哌柏西利（规格：125、100、75 mg）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。纳入患者标准：（1）经病理证实的浸润性乳腺癌；（2）存在无法切除的局部复发或转移性病灶；（3）乳腺原发灶或转移灶HR+、HER2-；（4）体力评分参考美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分标准，为0~2分；（5）接受含哌柏西利至少1周期，且有1周期治疗后的安全性随访数据；（6）预期生命不低于12周。排除标准：（1）乳腺原发灶或转移灶证实为HER2阳性［即：免疫组化提示HER2 3+、或HER2 2+/1+且荧光原位杂交技术（FISH）检测为扩增］；（2）用药后无安全性和疗效随访数据。
2. 入组病例：共纳入研究病例55例，均为女性，中位年龄57岁（34~79岁），中位体质指数（BMI）为24.84 kg/m2（19.19~31.62 kg/m2）；绝经前16例、绝经后37例；内脏转移者39例、非内脏转移16例；肝转移患者18例、非肝转移37例；哌柏西利中位治疗线次为1线（1~14线），一线治疗27例，二线治疗11例，三线及以上17例，联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗者32例，联合氟维司群22例，联合三苯氧胺（TAM）1例，哌柏西利起始日剂量均为125 mg（表1）。治疗线次定义为确诊为转移性乳腺癌或首诊Ⅳ期乳腺癌后的第几种治疗方案。
55例HR+/HER2-晚期乳腺癌临床特点
55例HR+/HER2-晚期乳腺癌临床特点
| 因素 | 总体人群（n=55） | 1线（n=27） | 2线（n=11） | ≥3线（n=17） |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 57（34~79） | 63（47~79） | 54（37~66） | 56（34~70） |
| BMI（kg/m2） | 24.84（19.19~31.62） | 24.97（17.97-31.25） | 22.48（19.48-29.05） | 22.97（15.19-31.62） |
| 性别［例（%）］ | ||||
女 | 53（96.4） | 27（100） | 10（90.9） | 16（94.1） |
男 | 2（3.6） | 0（0.0） | 1（9.1） | 1（5.9） |
| ECOG［例（%）］ | ||||
0 | 4（7.2） | 3（11.1） | 1（9.1） | 0（0） |
1 | 45（81.8） | 24（88.9） | 10（90.9） | 11（64.7） |
2 | 6（10.9） | 0（0.0） | 0（0.0） | 6（35.3） |
| 月经状态［例（%）］ | ||||
绝经后 | 37（67.2） | 21（77.8） | 5（45.5） | 11（64.7） |
未绝经 | 16（29.0） | 6（22.2） | 5（45.5） | 5（29.4） |
| HR状态［例（%）］ | ||||
ER+/PR+ | 50（90.9） | 23（85.2） | 11（100.0） | 16（94.1） |
ER+/PR- | 5（9.1） | 4（14.8） | 0（0.0） | 1（5.9） |
ER-/PR+ | 0（0.0） | 0（0.0） | 0（0.0） | 0（0.0） |
| 联合药物［例（%）］ | ||||
阿那曲唑 | 12（21.8） | 8（30.0） | 2（18.2） | 2（11.8） |
来曲唑 | 18（32.7） | 13（48.1） | 3（27.3） | 2（11.8） |
依西美坦 | 2（3.6） | 1（1.8） | 0（0.0） | 1（5.9） |
氟维司群 | 22（40.0） | 5（18.5） | 6（54.5） | 11（64.7） |
他莫昔芬 | 1（1.8） | 0（0.0） | 0（0.0） | 1（5.9） |
| 内分泌是否耐药［例（%）］ | ||||
否 | 30（54.5） | 19（70.4） | 6（54.5） | 5（29.4） |
原发耐药 | 11（20.0） | 1（3.7） | 2（18.2） | 8（47.1） |
继发耐药 | 14（25.5） | 7（25.9） | 3（27.3） | 4（23.5） |
| DFS［例（%）］ | ||||
≥2年 | 33（60.0） | 19（70.4） | 5（45.5） | 9（52.9） |
<2年 | 12（21.8） | 1（3.7） | 4（36.4） | 7（41.2） |
| Ⅳ期未治疗 | 10（18.2） | 7（25.9） | 2（18.2） | 1（5.9） |
| 内脏转移［例（%）］ | ||||
是 | 39（70.9） | 19（70.4） | 7（63.6） | 13（76.5） |
否 | 16（29.1） | 8（29.6） | 4（36.4） | 4（23.5） |
| 既往是否解救化疗［例（%）］ | ||||
是 | 23（41.8） | 0（0.0） | 7（63.6） | 16（94.1） |
否 | 32（48.2） | 27（100.0） | 4（36.4） | 1（5.9） |
| 转移部位［例（%）］ | ||||
肝 | 18（32.7） | 5（18.5） | 4（36.4） | 9（52.9） |
肺 | 25（45.5） | 14（51.9） | 5（45.5） | 6（35.3） |
淋巴结 | 35（63.6） | 16（59.3） | 10（90.9） | 9（52.9） |
骨 | 23（41.8） | 8（29.6） | 4（36.4） | 11（64.7） |
胸壁 | 16（29.1） | 9（33.3） | 4（36.4） | 3（17.6） |
骨髓 | 3（5.5） | 0（0.0） | 1（9.1） | 2（11.8） |
胸膜 | 13（23.6） | 6（22.2） | 3（27.3） | 4（23.5） |
脑 | 4（7.3） | 2（7.4） | 1（9.1） | 1（5.9） |
注：HR为激素受体；ER为雌激素受体；PR为孕激素受体，HER2为人表皮生长因子受体2，BMI为体质指数；ECOG为美国东部肿瘤协作组；DFS为无病生存期
1. 治疗方法：所有患者均采用哌柏西利为基础的联合治疗，哌柏西利起始剂量：125 mg，1次/d口服，第1~21天，停药7 d，每28 d为1个治疗周期。服药期间监测血常规、肝肾功能等。下调剂量及停药原则：首次出现4级不良事件或连续两次3级血液学毒性，恢复至≤1级后则下调1个剂量级；若仍无法耐受则停止用药。治疗终点：治疗开始至疾病进展、或毒性不能耐受、或任何原因导致的治疗终止或死亡。
2. 观察指标：治疗疗效依照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版［10］。每2~3个治疗周期进行疗效评价。分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观反应率（ORR）=（CR+PR）/可评价病例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/可评价病例数×100%。观察患者无进展生存期（PFS），定义为从哌柏西利联合治疗开始至PD或任何原因导致的死亡；至治疗失败时间（TTF），定义为从哌柏西利治疗开始至任何原因导致的治疗中断或失访；和安全性。不良时间分级参照美国-国立癌症研究所（NCI）制定的通用不良反应术语标准（CTC-AE）5.0版本。
3. 统计学方法：采用SPSS 19.0统计软件对研究数据进行统计处理。计数资料采用频数进行统计描述，生存分析采用Kaplan-Meier方法，预后影响因素的单因素分析两组之间采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型逐步回归法。双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
1. 疗效：共纳入患者55例，末次随访时间为2021年1月31日，中位随访12.0个月，因不良反应进行剂量下调6例（10.9%），其中1例下调两个剂量级至75 mg/d，5例下调1个剂量级至100 mg/d。PD 19例；中断治疗12例（21.8%），其中因经济原因停药10例（18.2%）、因毒性不能耐受停药1例（1.8%）、合并其他疾病需要治疗而停药1例（1.8%）；失访1例，余23例继续治疗中。具有至少一处可测量病灶45例，可评价病例共43例，CR 3例，PR 18例，SD 17例，PD 5例；ORR为48.8%，DCR为88.4%；中位PFS为12.0个月（95%CI，11.1~13.0个月），中位TTF为8.5个月（95%CI，2.5~14.5个月）（表2）。
43例可评价HR+/HER2-晚期乳腺癌病例疗效观察
43例可评价HR+/HER2-晚期乳腺癌病例疗效观察
| 项目 | 一线（n=23） | 二线（n=6） | 三线及以上（n=14） | 全部人群 |
|---|---|---|---|---|
| CR［例（%）］ | 2（8.7） | 1（16.7） | 0（0.0） | 3（7.0） |
| PR［例（%）］ | 9（39.1） | 4（66.7） | 5（35.7） | 18（41.9） |
| SD［例（%）］ | 12（52.2） | 1（16.7） | 4（28.6） | 17（39.5） |
| PD［例（%）］ | 0（0.0） | 0（0.0） | 5（35.7） | 5（11.6） |
| ORR（%） | 47.8 | 83.4 | 35.7 | 48.9 |
| DCR［例（%）］ | 100.0 | 100.0 | 64.3 | 88.4 |
| 中位PFS（月） | NE | 12.0 | 7.3 | 12.0 |
| 中位TTF（月） | 12.7 | 12.0 | 4.2 | 8.5 |
注：CR为完全缓解；PR为部分缓解；SD为疾病稳定；PD为疾病进展；ORR为客观反应率；DCR为疾病控制率；PFS为患者无进展生存期；TTF为治疗失败时间；NE为未计算
单因素分析显示，哌柏西利联合内分泌治疗在一线、二线及三线及以上人群疗效不同，一线治疗优于多线治疗患者［NE（not estimable）与12.0个月与7.3个月，P=0.002］；既往接受解救化疗的患者的疗效较差（8.7个月与12.0个月，P=0.002）；在内脏转移和非内脏转移患者中的疗效相似（12.0个月与12.7个月，P=0.899），在非肝转移患者中，疗效优于肝转移患者（18.0个月与4.8个月，P=0.01），但肝转移患者多分布在2线及以上人群中，在1~2线人群中，肝转移和非肝转移患者PFS差异无统计学意义（8.7个月与NE，P=0.076）；DFS≥2年者优于DFS<2年者，同时首诊Ⅳ期患者且既往未接受解救治疗的患者同样优于DFS<2年的患者（12.7个月与5.6个月与NE，P=0.004）；而对于内分泌敏感及内分原发耐药的患者，哌柏西利联合内分泌治疗疗效均优于内分泌原发耐药患者（12.8个月与12.5个月与5.6个月，P=0.002）（图1）。
注：纵坐标为生存率；A：1、2、3线治疗情况；B：之前是否有解救化疗；C：是否有内脏转移；D：是否有肝状转移（1是，2否）；E：DFS是否≥2年（1），<2年（2），首诊Ⅳ期未经治疗（3）；F：内分泌治疗是否敏感（1敏感，2继发耐药，3原发耐药）
多因素分析结果显示，哌柏西利联合内分泌治疗疗效与治疗线次及是否肝转移相关，是疗效独立的预测因子（P=0.008、P=0.019）（表3），而DFS时间、既往是否解救化疗及内分泌是否耐药不是哌柏西利治疗有效的独立预测因素（P>0.05）。
哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌多因素分析
哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌多因素分析
| 因素 | β值 | P值 | HR值（95%CI） |
|---|---|---|---|
| 治疗线次 | -1.341 | 0.008 | 0.262（0.097~0.707） |
| 有无肝转移 | 1.046 | 0.019 | 0.449（0.147~1.372） |
TTF事件数共32例，包括PD（60%）、经济原因（31%）、不良反应无法耐受（3%）、失访（3%）及合并其他疾病（3%）等原因。因此除PD外，经济仍是导致患者治疗中断的主要原因。
2. 安全性：本研究主要搜集了血液学不良事件记录。55例患者均可观察到至少1个治疗周期的血液学不良事件。治疗期间因不良反应导致患者间断停药7例，因不良反应导致减量6例、停药1例。常见所有级别的不良事件白细胞减少（78.2%）、中性粒细胞减少（85.5%）、血小板减少（34.5%），其中3~4级的比例分别为50.9%、56.4%和11.0%，给予粒细胞击落刺激因子、白细胞介素-11、重组人血小板生成素或减量等处理，未出现因血液学毒性导致的治疗停药（表4）。
哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌血液学毒性观察［例（%）］
哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌血液学毒性观察［例（%）］
| 不良事件 | 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | 合计 |
|---|---|---|---|---|---|
| 白细胞减少 | 3（5.5） | 12（21.8） | 22（40.0） | 6（10.9） | 43（78.2） |
| 中性粒细胞减少 | 4（7.3） | 12（21.8） | 28（50.9） | 3（5.5） | 47（85.5） |
| 血小板减少 | 9（17.5） | 4（7.3） | 3（5.5） | 3（5.5） | 19（34.5） |
本研究观察到非血液学事件为3级高胆红素血症1例（1.8%）、给予对症治疗后好转，但患者自行终止治疗。
本研究回顾性分析了哌柏西利在临床实践中的应用人群、治疗模式、疗效及安全性数据，该研究结果扩大并补充哌柏西利临床应用人群及安全数据管理。该研究哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，ORR为48.8%，其中在1线、2线和≥3线治疗中分别为51.5%、44.4%和29.4%；整体人群中位PFS为12.0个月，在1线患者中位PFS尚未达到，而2线和≥3线患者中位PFS分别为12.0个月和7.3个月，多因素分析显示了哌柏西利1线人群的优势，且在多线治疗中仍能获益。本研究再次验证了哌柏西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。
PALOMA系列研究均证实了哌柏西利联合内分泌治疗在一线及二线HR+/HER2-晚期乳腺癌中的有效性及安全性［11］。本研究一线人群ORR为51.5%，和PALOMA-2研究结果相似［12］。本研究一线人群中位PFS尚未达到，需要后续进一步随访。在二线治疗中，ORR和PFS分别为44.4%和12.0个月，高于PALOMA-3研究的ORR（19%）和PFS（9.5个月）［13］，可能是因为本研究2线治疗人群中有63.6%的患者既往仅接受1线解救化疗，尚未接受内分泌治疗，内分泌敏感人群高于PALOMA-3研究。
而在多线治疗失败的人群中，哌柏西利缺乏前瞻性治疗数据，西班牙一项回顾性研究PALBOCOMP［9］分析了哌柏西利在既往中位3线内分泌治疗失败的人群中，中位PFS为6.0个月，安全性和既往研究相似。本研究在3线及以上人群中，中位PFS为7.3个月，但本研究治疗线次包含既往化疗，因此单纯内分泌治疗线次早于PALBOCOMP研究，因此本研究PFS略高。
据2019年统计，男性乳腺癌占所有新发乳腺癌的不到1%［14］，其多数为HR+/HER2-类型。目前有关男性乳腺癌的分子分型和基因组图谱还很缺乏，但现有数据显示其有着潜在的生物学差异［15］。哌柏西利最先被批准用于HR+/HER2-女性乳腺癌患者，但通过分析哌柏西利真实世界数据，并结合既往研究数据，美国食品和药品监督管理局（FDA）已经补充了其在晚期男性乳腺癌中的适应证［15］。本研究中共纳入男性乳腺癌2例，疗效均达到PR，PFS分别为12.0个月和7.3个月，尽管样本量较少，但显示了哌柏西利在男性乳腺癌中的疗效。
既往研究报道，CDK4/6抑制剂能透过血脑屏障，在脑胶质瘤模型中显示出抗肿瘤活性［16］，尚缺乏针对乳腺癌脑转移临床试验数据。本研究中纳入脑（或脑膜）转移患者共4例，部分患者显示出疗效。因数据有限，需要收集更多真实世界的数据或设计前瞻性临床研究进一步验证其在脑转移中的疗效。
本研究重点关注了血液学毒性，白细胞减少、中性粒细胞减少是主要的不良事件，其发生率和既往研究相似［11］。本研究血小板减少发生率为34.5%，比例高于既往研究报道［11, 12, 13］，可能与本研究纳入多线治疗患者有关，本研究尚未对非血液学毒性进行汇总，也是本研究局限性之一。在70岁以上老年患者中，哌柏西利前瞻性数据有限［11］。本研究纳入仅3例老年患者，其在高龄患者中的安全性尚需大样本研究进一步证实。本研究中位TTF为8.0个月，其中经济原因是最主要的因素，而非药物不良反应，因此从侧面反应了哌柏西利在临床实践中的安全性。
本研究为一项回顾性研究，存在一定的局限性。（1）该研究样本量较少，而且临床医师在处方使用哌柏西利时存在人群选择偏倚，如本研究中1线使用哌柏西利的人群中合并肝转移仅占18.5%，而2线和3线及以上人群中肝转移比率分别为36.4%和52.9%，本研究多因素分析非肝转移优势人群的结果需谨慎对待，目前无研究支持哌柏西利在不同转移部位的疗效差异；（2）本研究因经济原因中断治疗患者高达31%，用药时长的缩短将会降低ORR和PFS结果，但凸显了目前我省晚期乳腺癌患者治疗的局限性；（3）本研究仅重点关注血液学毒性，其他非血液学毒性尚未收集；（4）随访时间较短，尚需要进一步的随访确定长期生存及安全性。
尽管多项有关哌柏西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的真实世界研究，由于纳入人群、治疗模式、研究设计的不同，可能导致不同的研究的结果略有差异，但结果均证实了哌柏西利联合内分泌治疗的有效性及安全性［17］。本研究再次通过回顾性分析真实世界数据证实了哌柏西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效及安全性，为哌柏西利真实世界研究增添新的数据，针对老年患者及脑转移患者的治疗，尚需要大样本研究进一步观察哌柏西利的疗效及安全性。
所有作者均声明不存在利益冲突
