肾癌是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年升高趋势，全球每年新发患者超过400 000例，新增死亡患者超过175 000例^{［1, 2］}。随着分子生物学及基因组学等研究的进展，研究者们对于肾癌发生发展机制、肿瘤生物学特征等有了较为深入的认识。最新的WHO分类标准依据分子、基因及临床症状特征，将肾癌分为16个亚类，其中分子及基因特征为部分亚型分类提供了重要参考信息^［3］。既往已有多种肾癌预后预测模型，但是大多以临床指标为主，近年来越来越多的分子及基因被证实对于预测肿瘤预后及疗效具有重要价值，进一步完善了既往的预测模型。目前晚期肾癌药物治疗以血管内皮生长因子（VEGF）通路为靶点的酪氨酸酶抑制剂（TKI）及免疫检查点抑制剂（ICI）为主。并且随着更多新型药物的研发，在治疗药物顺序选择、药物组合等方面，临床医生将面临更多的挑战。通过对分子标记物及基因组学的研究，期望能够为今后的临床治疗决策提供有力参考。

不同类型肾癌在发病分子机制及临床表现上具有较大差异。通过大量研究，目前对于肾透明细胞癌发病机制研究较为深入。肾透明细胞癌热点突变多发生于3号染色体短臂（>90%），并且可能同时伴有5号染色体长臂及15号染色体短臂异常^［4］。研究显示，肾透明细胞癌多伴有VHL基因突变或启动子区域甲基化所导致的表观遗传沉默。VHL蛋白参与缺氧诱导因子1α（HIF1α）和2α（HIF2α）的降解过程，而后两者是调节下游血管生成、细胞周期代谢等通路的重要转录因子。通过这一通路，VHL基因突变在肾透明细胞癌的发生中产生作用。然而，单独的VHL基因突变是不足以引起肿瘤发生的，发生于PBRM1、SETD2、BAP1、KDM5C、PIK3CA、mTOR及PTEN等基因的二次突变，也在肿瘤发生过程中起到重要作用^{［5, 6, 7］}。

肿瘤内部异质性及基因组不稳定性与肿瘤的生物学行为相关。若肿瘤内部异质性较低、基因组不稳定性较低，则肿瘤恶性程度偏低，反之肿瘤恶性程度较高。在基因组高不稳定性及肿瘤内部异质性较高的肾癌细胞中，PBRM1基因突变较为常见，并常伴有PI3KCA及SETD2等二次基因突变类型。在基因组高不稳定性但肿瘤内部异质性较低的肾癌细胞中，SETD2及BAP1基因突变更为常见，且伴随有肿瘤高侵袭性及转移性特点。

目前临床常用的两个晚期肾癌预后预测模型为纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）及国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）模型，同时被用于指导临床治疗选择。MSKCC模型诞生于细胞因子治疗时代，主要包括体能状态评分、初诊至系统治疗时间、血红蛋白、血钙及乳酸脱氢酶等临床及实验室指标^［8］。IMDC模型诞生于靶向治疗时代，是在MSKCC模型基础上改良而来，以血小板计数及中性粒细胞计数替代乳酸脱氢酶指标^［9］。IMDC模型的预测作用在多线治疗（一线至四线）中均获得证实，并且对于非透明细胞肿瘤同样有效^{［10, 11］}。但无论是MSKCC或IMDC模型均是临床及实验室指标，分子标记物及基因组信息均未被有效地纳入到目前常用的临床治疗决策模型中。近年来，越来越多的研究结果显示某些特定的基因突变类型对于治疗反应及预后判断具有预测作用。

PBRM1基因是仅次于VHL基因的肾透明细胞癌第二常见突变基因，其功能失活突变可见于30%~40%肾透明细胞癌患者。对于转移性肾癌患者PBRM1基因突变则与较好的预后相关。在一项致力于将MSKCC模型与基因组信息相结合的研究中，PBRM1基因突变被证实与更好的疾病无进展生存时间（PFS）（HR=0.67）及总生存时间（OS）（HR=0.63）相关^［12］。与此同时，在一项针对RECORD-3研究的回顾性分析中发现，PBRM1基因突变提示患者对于TKI治疗或mTOR抑制剂治疗均具有较好疗效^［13］。在另一项IMmotion 150研究中，PBRM1基因突变被证实与更好的舒尼替尼单药或阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗疗效相关^［14］，而PBRM1基因突变与阿特珠单抗等免疫单药治疗疗效的相关性仍存在一定争议^［15］。BAP1基因突变可在约10%肾透明细胞癌患者中检测到，与肿瘤不良预后高度相关，且通常伴有较高的肿瘤炎症微环境状态^{［16, 17］}。PTEN基因突变导致的相关蛋白表达缺失被证实与依维莫司治疗过程中更好的PFS相关，而在舒尼替尼治疗组中未观察到疗效差异^［18］。TERT基因启动子区域突变提示肿瘤不良预后，且与较大的肿瘤体积、侵袭性临床特征等相关^［19］。

除了基因突变指标以外，其他一些分子标记物状态也对肿瘤预后及治疗反应具有重要预测价值，其中程序性细胞凋亡配体1（PD-L1）就是一个重要的分子指标。PD-L1高表达被证实为一项不良预后指标，与肿瘤细胞高分级、淋巴结侵犯、远处转移等侵袭性特征相关^{［20, 21］}。另外PD-L1高表达还可能与TKI药物治疗效果不佳相关^［22］。在一项对比纳武单抗和依维莫司后线治疗转移性肾癌的3期研究中（CheckMate 025）^［23］，纳武单抗治疗组PD-L1阳性（≥1%）患者OS为21.8个月，而PD-L1阴性（<1%）患者OS为27.4个月，在这项研究中PD-L1高表达并未显示出对于免疫治疗更好的疗效。在随后的CheckMate 214研究中探索了纳武单抗联合伊匹木单抗对比舒尼替尼一线治疗转移性肾癌患者的疗效情况^［24］，研究显示联合治疗组中PD-L1阳性患者可以获得更好的PFS，PD-L1阳性组为22.8个月，而PD-L1阴性组仅为5.9个月。与此同时，两组患者客观反映率（ORR）分别为PD-L1阳性组58%，PD-L1阴性组37%。在前面提到的IMmotion 150研究中同样发现PD-L1表达状态与治疗反应的相关性。联合治疗组中PD-L1阳性（≥1%）患者PFS优于阴性患者，且PD-L1阳性患者舒尼替尼单药治疗效果较差^［14］。在另一项3期临床研究JAVELIN Renal-101中^［25］，PD-L1阳性患者接受阿昔替尼联合阿维鲁单抗治疗相较于舒尼替尼单药治疗，具有更好的PFS以及ORR。但是在以上几项3期临床研究中，无论PD-L1表达状态如何，联合治疗组患者疗效均优于舒尼替尼单药组，因此对于临床医生治疗选择来说仍需要其他分子标记物以供参考。值得注意的是，不同研究之间选择的PD-L1抗体、阳性阈值、标本新鲜程度以及既往治疗情况都可能存在差异，因此在进行各项研究间对比时需要充分考虑这些因素。与此同时，原发病灶和转移病灶在肿瘤内、肿瘤间的异质性问题也会给PD-L1表达状态的检测和预测价值带来干扰。

肾癌肿瘤微环境中具有较高的免疫浸润程度，其中以T细胞及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）为主。有研究显示TAM浸润程度与TKI靶向治疗疗效相关，另外如果原发病灶及转移病灶均出现CD8⁺T细胞浸润则提示不良预后情况^{［26, 27］}，并且免疫细胞浸润情况在TKI或ICI治疗期间是动态变化的。

随着ICI治疗的兴起，以及联合治疗方案取得越来越多的成功，ICI联合TKI治疗逐步进入一线治疗领域，同时也给用药顺序的选择和决策提出了更高要求。基于MSKCC及IMDC模型的危险度分层已成为目前各大指南治疗推荐的重要参考。一线联合治疗方案包括对于所有危险度分级人群的帕博丽珠单抗联合阿昔替尼、纳武单抗联合卡博替尼、帕博丽珠单抗联合乐伐替尼方案，以及对于中高危人群的纳武单抗联合伊匹单抗方案。TKI单药用于一线治疗受到了较大的冲击，舒尼替尼及培唑帕尼仍可作为部分低危或不能耐受免疫治疗患者的一线选择。治疗药物顺序选择的最终目的是最大程度延长患者的总体生存时间。随着免疫治疗及联合用药方案进入一线治疗领域，对于后线治疗疗效的影响目前仍尚不明确，仅有少量小规模研究报道^［28］。对于TKI药物耐药的患者，卡博替尼是唯一拥有随机对照试验证实可以获得生存获益的药物，可以作为后线治疗的优先选择。

随着研究的不断进步，研究者们对于肾癌发生、发展及耐药等机制的认识逐步加深。结合了临床指标、分子标记物及基因组信息的诊断及预测模型，让临床医生能够针对不同患者、不同生物学特性肿瘤采取更加个体化的治疗方案，为指导临床治疗决策提供了重要参考。