McCune-Albright综合征是一种累及多脏器的罕见病，其发病机制与GNAS基因编码的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α亚基基因突变有关。该综合征主要引起内分泌异常（包括性早熟、甲状腺功能亢进、Cushing综合征等）、多发性骨纤维结构不良、皮肤牛奶咖啡斑三个典型表现，此外对消化系统、血液系统等均有影响。本文对其发病机制、临床表现及诊治的最新进展做一综述，以期为临床诊治和长期管理提供新思路。
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McCune-Albright综合征（MAS）是一种累及多脏器的与体细胞突变相关的罕见病，发病率大致为1/10万至1/100万［1］。MAS男女均可发病，但女童的发病率高于男童。该病的发病机制与体细胞内GNAS基因编码的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白）α亚基（Gsα）基因突变有关。由于突变体细胞可分布于机体的不同部位，使得MAS的临床表现复杂多样。本文对其发病机制、临床表现及诊治的最新进展做一综述，以期为临床诊治和长期管理提供新思路。
MAS是一种由于体细胞内GNAS突变导致Gαs激活，进一步导致产生环磷酸腺苷酸（cAMP）的信号转导通路被激活而发生的罕见疾病。经典的突变是位于20号染色体长臂的基因Gsα第8外显子的第201位密码子发生错义点突变。突变导致第201位的精氨酸被组氨酸或半胱氨酸取代，也有极少数精氨酸被丝氨酸、甘氨酸或亮氨酸替代［2］。由于体细胞突变可能产生正常组织和突变组织的镶嵌群，分布整个机体，因此该综合征形成嵌合体性疾病造成了该病临床表现的多样性。
编码Gsα的GNAS-1基因突变可导致腺苷酸环化酶持续激活［2］。正常时促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、卵泡雌激素、黄体生成素、生长激素释放激素等信号传递均需与相应靶细胞的G蛋白受体结合，激活相应靶细胞，分泌相应激素，发挥生理功能。当Gsα亚单位发生突变，激活腺苷环化酶，使细胞内cAMP水平升高，出现内分泌系统亢进的表现。
在骨骼系统，前成骨细胞的 Gsα亚单位发生突变后，释放活化蛋白激酶A（PKA），其效应使骨钙素表达抑制骨钙素水平下降。同时未分化的骨骼干细胞侵入骨髓空间，导致骨髓的一些生理特征，例如造血功能和脂肪生成受影响。另外，骨骼微环境中的白细胞介素6及kappa-B产生增加和成纤维细胞生长因子23（FGF23）分泌异常也会加重骨质疏松的状态。FGF23对钙、磷代谢有直接和间接调节作用。直接调节方式：在近端肾小管中，FGF23与FGFR-α-Klotho复合物结合，直接激活细胞外信号调节激酶ERK1/2和糖皮质激素调节激酶SGK-1信号，导致尿磷排泄增加。间接调节方式：FGF23通过骨-肾反馈回路，下调1，25（OH）维生素D水平，抑制钙吸收；同时，FGF23与甲状旁腺激素联合作用，可减少磷酸盐的重吸收。以上因素最终引起骨纤维结构不良及低磷血症［2］。
1.性早熟：MAS患儿的性早熟初期表现为周围性性早熟。临床工作中，女童多因阴道流血或乳房发育就诊。子宫卵巢B超常发现孤立性卵巢囊肿，可表现为囊性和实性成分的混合，囊性多见。查性激素水平提示雌二醇水平增高。随着囊肿消退，出现雌激素撤退和阴道流血［3］。这部分女童可能伴随骨龄提前。首次发病年龄可以是生后几个月，也可能到6~7岁才出现首发症状。后续再次发育的时间同样难以预测。
2.月经紊乱：MAS患儿进入正式青春期后，更易出现月经紊乱。为了研究这类人群卵巢功能及月经情况，有研究随访了10例MAS女性患者（年龄为11.4~20.1岁），发现患者在整个青春期及成年后仍然存在月经紊乱及自主性卵巢功能亢进的情况，主要为雌激素分泌过多和（或）促性腺激素分泌减少或缺失［4］。推测这部分人可能因为性激素异常而存在排卵功能障碍。在另外一项美国的研究中同样得出上述结论［5］。因此青春期甚至成年后女性反复月经紊乱，临床医生也需要回顾儿童期疾病既往史，特别是对于有性早熟等内分泌系统亢进，多发性骨纤维结构不良（FD）的女性，需警惕MAS。
3.甲状腺系统病变：甲状腺相关疾病是MAS患儿另一常见的内分泌疾病，据报道患病率约为31%［6］。甲状腺疾病发病年龄多为1~20岁。甲状腺改变可表现为功能和（或）形态功能障碍，从超声检测可以观察到甲状腺正常状态、囊性或实性改变、结节性甲状腺肿、弥漫性甲状腺肿多种状态。实验室检测中发现三碘甲状腺原氨酸水平升高，促甲状腺激素抑制，甲状腺素可以在正常水平。患儿可以从无明显临床症状到出现甲状腺功能亢进。其中高血压、心动过速和多动是MAS相关甲状腺功能亢进的最常见症状［7］。
4.生长激素分泌过多：MAS患儿中生长激素分泌过多的患病率为10%~20%。生长激素分泌过多可导致骨骼病变，尤其颅面骨［6］，加速颅面损伤，从而增加了嗅觉、听力和视觉障碍的风险［8］。肢端肥大症也是可能出现的临床表现。与经典肢端肥大症相比，MAS患儿伴发的肢端肥大症出现年龄可能更早，男孩患病率更高［9］。该病主要表现包括脚和手肿大，面部不对称，视觉、听觉或嗅觉缺陷，肢端肥大性心脏病，糖耐量受损等［9］。在儿科患者中，因为患儿生长激素分泌过多可能与性早熟同时存在，在临床中容易忽略。此外，这部分患儿同时可能合并高催乳素血症、垂体腺瘤（如微腺瘤和大腺瘤）。
5.Cushing 综合征：Cushing综合征是肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素所致的一种罕见的内分泌学特征，7.1%的MAS患儿可合并有Cushing综合征［6］。如果患儿在生后几个月内，出现小于胎龄儿、发育迟缓、满月脸、高血压、多毛、高血糖等症状，可能提示这些患儿在宫内存在高皮质醇血症。大约有1/3患者的症状可以自发性消退，但在长期随访中仍发现有低水平的肾上腺功能障碍。但也有一部分患儿预后欠佳，出现继发的相关心脏病和机会性感染，甚至死亡。
6.其他内分泌系统异常：MAS患儿的血糖调控系统也存在异常。2012年报道了第1例1型糖尿病可能与MAS相关的案例：1例6岁确诊MAS的女童在16岁诊断为1型糖尿病［10］。在近期的案例中，1例4岁被诊断为MAS的女孩3年后被发现患有自身免疫性1型糖尿病，推测可能与GNAS表达异常相关［11］。2型糖尿病是复杂的多基因疾病，其中与MAS相关的GNAS基因在胰岛素分泌、维持胰岛功能方面有重要作用，因此MAS与2型糖尿病也可能相关［12］。MAS与糖尿病的关系需要更多数据支持。
MAS典型骨骼特征为FD［1］。FD是一种骨骼干细胞的进行性疾病，即正常的骨组织被纤维组织和化生骨所替代，所以经常被描述为“骨重塑改变”。其中颅面骨、股骨和骨盆骨骼是最常受影响的部位［13］。大多数骨骼疾病在患儿3~10岁时就发现，20岁后发病占18%。骨骼系统病变发生的部位有一定的时间顺序：在颅面部区域中，90%的病变出现在3.4岁；在四肢中，90%的出现在13.7岁；在轴向骨骼中，90%的出现在15.5岁。临床上可将骨病变分为静止型（稳定不增长），无侵略性（缓慢增长）和侵袭性（快速生长）病变。当普通X线或CT效果不佳时，特别对于年龄<6岁的儿童，可以利用锝99m-甲基二磷酸盐骨扫描检测代谢活性病变和评价疾病的蔓延［14］。
患儿骨骼系统的临床表现主要与骨骼病变的位置、数量和严重程度有关［15］。由于骨质疏松脆弱，病变部位容易骨折。颅面部的骨骼损伤有较多的并发症。颅底畸形会使相关部位神经系统并发症患病率增加，例如基底内陷和Chiari Ⅰ畸形。颞骨FD可能与患者的听力受损有关，疾病呈进行性，可表现为传导性耳聋、感音神经性听力损失以及混合性等［16］。视神经管变形或继发性骨囊肿会导致视力损伤。此外，颅面部的骨纤维异常还会引起慢性鼻塞、嗅觉减退、感觉异常和咬合不正等表现，降低患者的生活质量。附肢骨骼在负重情况下会变形，其中最常见的是股骨近端畸形。脊柱侧凸是中轴骨骼受损的常见并发症，疾病可进展，但很少致命。有骨骼病变的MAS患儿需警惕骨骼肿瘤的发生，包括骨肉瘤、软骨肉瘤、纤维组织细胞瘤等。
MAS患儿的皮肤系统改变为出现皮肤牛奶咖啡斑，病变发生在颈背部、躯干、上下肢及臀部，大小不等，形态不规则，不高出皮面，颜色为深褐色［1］。病灶多发于骨病灶的同侧，很少超越中线，发生范围广，包括口腔、阴道黏膜等部位。如果病变较大或者发生在面部，尤其对于儿童来说，可能会有心理压力和负面认知。
典型的MAS有3个临床特征：内分泌异常、FD、皮肤咖啡斑。除三大典型症状外还可能出现生殖系统、消化系统、心血管系统等其他系统的病变。如果患儿同时出现三大临床特征，医生则可以根据临床表现进行诊断。然而，MAS表现为典型三联征者仅为1/4，诊断较为困难，易误诊漏诊。近些年基因检测技术的发展，为不典型MAS的诊断提供了新的可能性。
基因检测对MAS的早期临床诊断具有重要意义。但由于MAS变异的镶嵌状态使临床表现极为不均一，低水平嵌合的生物样本经常导致假阴性结果。临床上考虑取样方便，一般常用外周血做基因测序。但对于三联征、二联征以及一联征的患者，外周血中检测到突变的概率只有46%、21%和8%。本团队在临床工作中亦多次遇到类似情况，患儿出现MAS经典三联征表现，但外周血基因检测结果为阴性。后取患者卵巢囊肿的囊壁组织进行基因测序，检测到GNAS突变位点。因此在充分告知情况下，可选择相应病变组织（除受损皮肤）进行活检，比如卵巢组织、骨组织，肝脏、肾上腺，从而提高诊断阳性率［21］。同时通过基因检测技术，也帮助鉴别1型神经纤维瘤（NF-1）与MAS。NF-1患者也会出现牛奶咖啡斑和性早熟表现，一般可以通过牛奶咖啡斑形态特点、性早熟类型和骨骼改变特点鉴别，但必要时可以完善病变组织活检基因检测提高准确率［22］。但是否因诊断需求推广有创检测，甚至手术，需要商榷。
鉴于此，临床需要敏感性更高的检测技术。目前临床较常见的基因检测技术有：实时荧光焦磷酸解激活聚合反应（PAP）技术、二代测序技术（NGS）、PAP-NGS技术、第三代数字PCR（dPCR）、微滴式数字化PCR（ddPCR）。以往有日本学者曾经用不同检测方法检测MAS患者外周血中GNAS的突变情况。首先，他们利用克隆突变体和野生型DNA样本进行GNAS基因的一系列检测实验，利用不同的检测技术验证其检测丰度，发现PNA法检测到的最低突变丰度为1%，NGS法为0.03%，PNA-NGS法为0.01%。同时检测16份MAS患者外周血的DNA样本，并比较了它们的突变率，结果显示16例患者外周血PNA法、NGS和PNA-NGS的突变检出率分别为56%、63%和75%［23］。2019年国外的另一项研究表明，不同的技术方法筛选了54例MAS患儿外周血，结果发现Sanger无法检测突变，等位基因特异性PCR和低变性温度下共扩增的检出率分别为9.1%和18.1%，而dPCR的检出率为37.8%，提示dPCR是一种经济、可靠、快速的方法，可以选择性地扩增低频变异，并能够改进GNAS突变等位基因的检测，特别是在血液中［21］。2020年国内报道，122例确诊（临床表现为MAS经典三联征）及疑诊的MAS患儿，分别采用ddPCR技术、PAP及NGS检测其是否存在基因突变，结果显示122例MAS患儿中共89例进行了GNAS基因检测，发现存在突变者共57例。ddPCR、PAP及NGS阳性率分别为77.42%、29.03%及56.25%，经典三联征患者均检测出GNAS基因突变。其中，ddPCR方法在典型及不典型患儿外周血中阳性率分别为100%及73.1%，高于其余两种方法［24］。由此可见，ddPCR可能是更优的一种检测手段。因此对于类似MAS这种体细胞突变的罕见病，临床医生选择合适的检测技术对于诊断阳性率有重要意义。
1.性早熟：现有药物和手术可以延缓性早熟的发展，治疗目的是减少阴道流血和延缓骨龄进展，提高成年终身高。目前，MAS女性患儿的外周性性早熟治疗主要为芳香化酶抑制剂及雌激素受体拮抗剂，临床多选择两种药物交替使用。芳香化酶抑制剂通过与芳香化酶结合阻断其作用，从而使雄激素不能转化为雌激素，使雌激素在骨组织周围浓度下降，延缓骨骺闭合，改善终身高。第一代芳香化酶抑制剂对骨骼生长或成熟无持续的益处，第二代芳香化酶抑制剂不能充分阻断雌激素的合成，并可能对肾上腺皮质激素应激反应有一定影响，而第三代芳香化酶抑制剂来曲唑具有高效、可逆及安全的特点。它能降低外周性雌激素水平，减少阴道出血，减低骨骼成熟率，在长期随访中能减缓生长速度并改善最终身高预测值。但治疗过程中，可能出现雌激素水平再次升高的现象，但是没有出现明显的多毛、严重痤疮、恶心、头痛、骨痛、潮热、高血压及皮疹等明显不良反应，血常规、肝肾功能、电解质及血脂等监测结果未见明显异常［25, 26, 27］。雌激素受体拮抗剂他莫昔芬是治疗的重要药物之一，国内外都有应用他莫昔芬治疗外周性性早熟的研究，治疗效果得到验证，且尚未发现明显不良反应［28］。但该药品的长期使用与子宫内膜增生和子宫肉瘤发病有关，且对于儿科为超说明书使用，MAS女童患儿长期使用该药品是否增大成年后子宫内膜增生或其癌变风险，目前尚不清楚。关于以上药物的用药时机及用药时间，目前报道较少。上海瑞金医院给出的经验为患儿出现阴道流血即开始给予来曲唑或他莫昔芬治疗。初始剂量为来曲唑1 mg·m-2·d-1，治疗过程中如出现性激素水平上升、阴道出血，增加来曲唑剂量，最大剂量为2 mg·m-2·d-1，疗程6个月及以上［27］。对于他莫昔芬的治疗剂量，国内外尚无统一标准，在5~30 mg/d范围，多为10~20 mg/d。另外一项研究有相似结论，即针对3~16周岁MAS女孩，他莫昔芬剂量为10~20 mg/d，治疗周期为3~8年［28］。国内也有使用他莫昔芬（起始剂量为20 mg/d，治疗8个月），治疗后因效果不佳而增量（改用30 mg/d治疗6个月）的案例，但最终未能有效控制生长发育速度及骨龄进展。除上述两种常用的药外，氟维司琼，一种竞争性的雌激素受体拮抗剂，也是目前报道MAS外周性性早熟使用的药物，其作用机制与下调雌激素受体（ER）蛋白水平有关。在一项国际多中心的研究中，30例≤10岁的MAS和进展性PP的女孩接受氟维司特4 mg/kg每月肌内注射，治疗为期12个月，结果显示治疗后阴道流血的时间及频率下降，骨龄进展速度下降，子宫无明显增大，治疗后尚未出现明显的不良反应［29］。但是，该药目前临床主要用于他莫昔芬耐药而雌激素敏感的乳腺癌，国内尚无应用的相关报道。然而值得注意的是，以上药物不能改变MAS患者自发性出现卵巢孤立性囊肿及周期性高雌激素状态，无法从根源上治疗MAS。除此之外，手术剥除卵巢囊肿也是治疗的方式之一。其优势在于可以将囊壁组织送病理检查及基因测序，从而提高诊断率；缺点在于术后囊肿有复发的可能性，且手术本身作为有创性的治疗方案，因此仍需谨慎。如果患儿从外周性性早熟转变为中枢性性早熟，需要在原来治疗基础上加用GnRHa的治疗。
2.月经紊乱：月经紊乱是MAS患儿青春期甚至成年后可能出现的临床表现。美国一项前瞻性研究纳入了90例临床诊断的MAS女性，其中39例收集了完整的病情变化信息。在这39例中，有30例（77%）有异常子宫出血的表现，其中13例存在异常子宫出血相关性贫血。在治疗方面，她们均接受了口服补铁或静脉补铁纠正贫血治疗，其中3例还因为异常子宫出血接受输血治疗。月经紊乱最常见的治疗方法出血为口服避孕药（83%，25/30），其他治疗包括曼月乐环（n=2，均有效）和雌激素/黄体酮联合贴剂（n=1，无效）［5］。另外，黄体酮或地屈孕酮的全周期和后半周期治疗也是这部分女孩调理月经的选择。因为MAS患儿可能存在自主性卵巢功能亢进，长期存在高雌激素状态，子宫内膜无规律性的剥脱，均增加成年后子宫内膜癌等妇科肿瘤的风险，这部分女孩成年后可能需要妇产科医生继续关注月经及妇科肿瘤情况。
3.其他内分泌系统：MAS相关的甲状腺功能亢进可以通过药物、手术、放射性I131治疗。抗甲状腺药物有甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶，当甲状腺机能亢进不能通过药物控制时，手术或放射性碘消融是第二种治疗方法。由于丙基硫氧嘧啶有非常大的肝损伤甚至急性肝衰竭的风险，已经不用于儿童甲状腺功能亢进症的常规药物治疗，只短期用于甲亢危象的控制。目前抗甲状腺的一线药物主要为甲硫咪唑。
MAS合并生长激素分泌过多的治疗包括药物治疗、手术治疗和放射治疗。IGF-1是治疗效果评估的重要指标。常用的药物包括：奥曲肽或联合应用生长激素受体拮抗剂培维索孟，当单一药物使用控制效果不佳，可以联合使用［9］。如果药物治疗效果不佳，可以考虑手术治疗。目前经蝶切除加神经导航手术方式可能是一个很好的治疗选择。放射治疗不作为生长激素腺瘤首选的治疗方法，因其有导致骨纤维异常增生症恶变为骨肉瘤的可能性，只有在手术不可行和药物治疗失败的情况下才考虑。另外，如果患儿同时合并高催乳素血症则可以通过药物（多巴胺激动剂，如卡麦角林或溴隐亭）有效控制［6］。其他内分泌物系统异常也多为对症治疗。
4.骨骼系统：FD主要通过药物治疗。目前主要的临床药物为双磷酸盐及维生素D类似物。帕米磷酸是第二代双磷酸盐药物，能显著减轻该病引起的骨疼痛。治疗过程中，通过对血液中碱性磷酸酶活性及尿的羟脯氨酸含量检测，发现病变的溶骨性改变显著减慢，但也存在少数一过性加重的不良反应。双磷酸盐虽然是常用的药物并被证明有效，但缺乏证据证明长期常规使用能预防脊柱侧弯凸的发展［30］。双磷酸盐还有停药后疾病反复的问题。颌骨坏死是使用双磷酸盐后的严重后遗症，特别是通过静脉的给药途径，需谨慎行事［31］。
近些年，陆续有新的药物应用于FD，例如单克隆抗体——地诺单抗，它可以模仿人骨保护素的功能。在动物实验中，地诺单抗可以阻止病变的进展，诱导病变内矿化骨的形成，并阻止新的FD病变的发展。有报道称当双磷酸盐治疗效果欠佳时，使用地诺单抗后病变缩小，活性下降，疼痛缓解和骨转换标志物好转，提示单克隆抗体在双磷酸盐不耐受或无效时，或在严重情况下可以作为新辅助治疗方式［32, 33, 34］。当然，对地诺单抗安全性和撤药反应需要一步研究。也有报道表示布罗索尤单抗可以作为MAS患儿骨骼损伤治疗的方式之一。它是一种针对FGF23的单克隆抗体，被批准用于治疗X-linked低磷血症和肿瘤诱导的骨软化症患者，严重骨骼损伤的MAS患儿常规使用口服磷酸盐和骨化三醇治疗效果不佳时使用布罗索尤单抗，可实现血清磷的持续正常化和碱性磷酸酶水平的显著改善，同时骨痛减少、肌力改善和下床活动改善，该报道未观察到布罗索尤单抗治疗的不良反应［35］。
所有作者均声明不存在利益冲突
