皮肤专题
新型靶向治疗药物飞速发展开启银屑病治疗新纪元
中华医学信息导报, 2021,36(22) : 16-17. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-8039.2021.22.128
摘要

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病,临床上以鳞屑性红斑或斑块为主要表现,患病程度轻重不一,可泛发全身,约30%患者发生关节损害,常伴发心血管、糖尿病、代谢综合征等多系统疾病。目前全球有1.25亿例银屑病患者,我国患者超过650万例。银屑病极易复发,多数患者终身患病,严重影响生活质量,甚至丧失生活与工作能力,给患者及其家庭带来沉重的经济负担和精神压力。作为皮肤病学领域最为重要的疾病之一,研究者对银屑病进行了大量研究。对于银屑病的发病普遍认为是遗传与环境共同作用诱发、免疫介导的炎症反应。20年前,流行病学调查显示银屑病具有遗传倾向,遗传学研究仅定位了6个易感位点,未找到任何易感基因。而近20年来,银屑病遗传学、免疫学机制研究迅猛发展,特别是通过全基因组关联分析先后发现了近100个银屑病的易感信号/基因,广泛涉及T细胞分化、表皮屏障失调以及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF )、IL-23、IL-17、NF-κB等多个信号通路,而其中以安徽医科大学皮肤病研究所为代表的中国科研团队发现了50%以上的位点。这极大地推动了银屑病转化医学——精准治疗策略的发展,尤其是银屑病新型靶向治疗药物如雨后春笋般相继问世,全面开启了银屑病治疗新纪元,为银屑病患者带来了新的曙光。

引用本文: 任韵清, 王文俊, 张学军. 新型靶向治疗药物飞速发展开启银屑病治疗新纪元 [J] . 中华医学信息导报, 2021, 36(22) : 16-17. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-8039.2021.22.128.
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银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病,临床上以鳞屑性红斑或斑块为主要表现,患病程度轻重不一,可泛发全身,约30%患者发生关节损害,常伴发心血管、糖尿病、代谢综合征等多系统疾病。目前全球有1.25亿例银屑病患者,我国患者超过650万例。银屑病极易复发,多数患者终身患病,严重影响生活质量,甚至丧失生活与工作能力,给患者及其家庭带来沉重的经济负担和精神压力。作为皮肤病学领域最为重要的疾病之一,研究者对银屑病进行了大量研究。对于银屑病的发病普遍认为是遗传与环境共同作用诱发、免疫介导的炎症反应。20年前,流行病学调查显示银屑病具有遗传倾向,遗传学研究仅定位了6个易感位点,未找到任何易感基因。而近20年来,银屑病遗传学、免疫学机制研究迅猛发展,特别是通过全基因组关联分析先后发现了近100个银屑病的易感信号/基因,广泛涉及T细胞分化、表皮屏障失调以及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF )、IL-23、IL-17、NF-κB等多个信号通路,而其中以安徽医科大学皮肤病研究所为代表的中国科研团队发现了50%以上的位点。这极大地推动了银屑病转化医学——精准治疗策略的发展,尤其是银屑病新型靶向治疗药物如雨后春笋般相继问世,全面开启了银屑病治疗新纪元,为银屑病患者带来了新的曙光。

药物治疗新时代 各种新药百家争鸣

回顾过去十年,银屑病治疗领域的进展可谓是日新月异,近五年来生物制剂的研发与推广更是呈现出井喷之势,显著地改善了银屑病既往治疗无法快速控制、不能长期控制以及难以彻底缓解病情的窘境,可以说是从基础研究成果到临床应用转化典范之举。

目前国内已经批准上市的、用于治疗银屑病的生物制剂按照靶分子可以分为针对TNF-α、IL-12/23(p40)、IL-23(p19)、IL-17A及IL-17RA五类。其中,TNF-α抑制剂Etanercept(依那西普)、Infliximab(英夫利西单抗)、Adalimumab(阿达木单抗)及IL-12/23(P40)抑制剂Ustekinumab(乌司奴单抗)均已在国内被批准用于中重度斑块型银屑病和关节病型银屑病的治疗。在被称为"中国生物制剂使用元年"的2019年,IL-17A抑制剂Secukinumab(司库奇尤单抗)、lxekizumab(依奇珠单抗)以及IL-23(P19)抑制剂Guselkumab(古塞奇尤单抗)分别于4月、9月、12月相继获批用于治疗斑块型银屑病。2020年6月IL-17RA抑制剂Brodalumab(布罗利尤单抗)在我国获批用于银屑病关节炎。此外,还有一部分国外用于治疗银屑病的生物制剂在我国未获批银屑病的适应证或尚未上市。IL-23(P19)抑制剂Risankizumab(瑞莎珠单抗)、Tildrakizumab(替拉珠单抗)均已被美国、欧盟、加拿大、日本批准用于治疗斑块型银屑病,目前这两个药物在国内Ⅲ期临床试验结果令人满意,替拉珠单抗的注册上市申请于2021年10月获得国家药品监督管理局受理。2020年,IL-17A/IL-17F抑制剂Bimekizumab(比美吉珠单抗)治疗中重度斑块型银屑病的Ⅲ期试验完成,约60%患者在第16周达到了皮损的完全清除且持续1年,总体耐受性良好,2021年8月欧洲药品管理局批准其用于斑块型银屑病。

随着越来越多的生物制剂进入中国,开展中国真实世界研究迫在眉睫。相对于临床试验来说,真实世界数据是对药品安全性、长期有效性、药存率及药品转换等的真实记录。2018年8月,我国在博鳌超级医院正式开展首个司库奇尤单抗治疗银屑病的真实世界临床研究。结果发现,司库奇尤单抗300 mg组治疗16周银屑病面积和严重程度指数(PASI) 75应答率95.1%,PASI 90应答率90.1%,PASI 100应答率64.2%,真实世界数据应答率优于国外Ⅲ期临床试验结果。此外,中国学者对依奇珠单抗、古塞奇尤单抗的真实世界研究显示临床疗效、安全性与Ⅲ期研究结果相当。

此外,小分子抑制剂的问世亦推动了银屑病的治疗,主要代表为酪氨酸蛋白激酶(janus kinase,JAK)抑制剂和磷酸二酯酶4抑制剂。2021年8月,国家药品监督管理局批准口服小分子磷酸二酯酶4抑制剂Apremilast(阿普米司特)用于符合光照或系统治疗指征的中重度斑块型银屑病。JAK1/3抑制剂Tofacitinib(托法替尼)和JAK1抑制剂Upadacitinib(乌帕替尼)分别被FDA、欧洲药品管理局批准用于银屑病关节炎,前者在国内无银屑病适应证,后者在国内还未上市。

为减轻患者经济负担,生物制剂和小分子抑制剂正逐步纳入医保范畴。2017年依那西普被纳入国家医保目录乙类药物,2019年11月托法替布被纳入医保,2020年1月英夫利西单抗和阿达木单抗进入国家医保目录,2020年12月司库奇尤单抗也被纳入医保目录。对传统系统性治疗无效、禁忌或不耐受的中重度银屑病患者可享受门诊定点药店及住院特药报销。此外,随着一些国产生物制剂类似物的上市,国内生物制剂竞争的格局也愈发激烈,生物制剂治疗银屑病也从此迈入了"千元时代",在国家的努力下,可以预见在不久的将来人人都能用得起生物制剂和小分子抑制剂。

局部治疗最首选 联合用药长期维持

生物制剂的应用使得"皮损清除"的银屑病治疗目标成为现实。尽管生物制剂逐渐成为银屑病系统治疗的一线选择,但约60%的银屑病患者为轻症,外用局部治疗依然是首选,且其作为最基本的治疗环节,是不可或缺的。

目前银屑病主流的外用药物主要包括维生素D3衍生物、糖皮质激素、维A酸类、钙调磷酸酶抑制剂等。而一些外用复方制剂(如卡泊三醇倍他米松软膏,复方丙酸氯倍他索软膏),通过联合不同作用机制的药物,能够提高临床治疗效能,使用更为方便,且患者乐于接受。目前一些新型的小分子抑制如JAK抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂仍处于临床试验阶段,其在银屑病治疗中的疗效仍需进一步验证。

值得一提的是,本维莫德乳膏作为我国自主研发首创的新一代的非激素类新型小分子化学结构药,是首个治疗性芳香烃受体调节剂。其起效快、作用持久、复发率低、缓解期长,是目前中国首创的"1类新药",于2019年5月批准上市,用于轻中度银屑病的外用药物治疗。自1988年卡泊三醇面世以来,银屑病外用药物一直没有实质性的突破,而本维莫德的研发,打破了银屑病外用药物治疗领域30年来国内外空缺的格局,具有里程碑式的意义。

银屑病一直是皮肤科治疗的"老大难",具有终身带病、极易复发的特点,因此长期维持治疗就显得尤为重要。外用药物的治疗原则可采用序贯治疗和联合治疗。序贯治疗指先用有效和快速的治疗,患者症状改善后,改用安全的药物维持治疗。联合治疗主要指与糖皮质激素药物联用,如糖皮质激素与维生素D3衍生物,或糖皮质激素与维A酸制剂。维生素D3衍生物和钙调磷酸酶抑制剂比较安全,不良反应小,刺激性小,适合长期维持治疗。

特殊部位的银屑病,在外用药物上更需谨慎。钙调磷酸酶抑制剂可作为面部和反向银屑病的首选治疗,最常见的不良反应是烧灼感和瘙痒,随药物使用逐渐减轻,可通过沐浴或延迟用药来缓解。而对于头皮部位的银屑病,选择正确的剂型可以起到事半功倍的效果,建议首选糖皮质激素及维生素D3衍生物,同时选择如凝胶、溶液、洗剂、洗发剂等剂型更为合适,这些制剂质地稀薄,流动性强,可充分与头皮接触。

诊疗规范全面化 儿童首版指南问世

随着银屑病的基础和临床研究进展,银屑病治疗的新药不断涌现,患者对于皮损和生活质量的需求亦进一步提高。为进一步规范治疗方法,提高治疗效能,中华医学会皮肤性病学分会召集全国银屑病专家,于2021年7月、9月召开了《中国银屑病诊疗指南》(2022版)编写大纲讨论会和定稿会,会议决定对2018版指南进行更新,增加指南制定方法,进一步统一临床分型和诊断,不同药物治疗层次化,将新的具有循证医学证据的治疗方法和药物写入指南,加强和细化对于患者的科普教育和慢病管理,编写出有中国特色的,更具权威性、指导性和实用性的银屑病诊疗指南。

银屑病有约1/3的患者在儿童期发病,目前儿童银屑病发病率逐年上升。儿童银屑病治疗方法比较局限且更具挑战,国内外尚无标准治疗方案,2019年发表的《中国银屑病诊疗指南(2018简版)》及《中国银屑病诊疗指南(2018完整版)》中对儿童的诊疗描述也不够详细,许多常用药物也未被批准用于儿童。为了更加有效地、科学地规范儿童银屑病诊疗管理,由中华医学会皮肤性病学分会整理并撰写了首版《中国儿童银屑病诊疗专家共识(2021)》,于2021年7月在《中华皮肤科杂志》正式发布,全方位地总结了儿童银屑病的诊疗现状、病因及发病机制、流行病学、临床表现及分型、银屑病共病、诊断及鉴别诊断、治疗、疾病预防和健康教育,提出的各项指导性意见有助于儿童银屑病的用药规范和安全。

科普助力银屑病患者健康教育

为呼吁社会正确认识银屑病,推进银屑病的慢病管理,提升我国银屑病临床诊疗水平,中华医学会皮肤性病学分会已连续5年主办中国银屑病大会,邀请国内外银屑病领域的专家学者就最新前沿进展进行交流,分享银屑病诊疗中的经验和科学研究中的思路,并在全国范围内举办形式丰富的"世界银屑病日"纪念活动——线下和线上大型银屑病公益义诊,宣传银屑病最新的科普知识,增强患者及家属战胜疾病的信心。今年第五届中国银屑病大会聚焦"防""诊""治"三大主题,持续研讨银屑病基础研究和临床治疗方面的前沿进展,总结以往银屑病诊疗中的经验和科学研究中的启发,持续推进我国银屑病的基础研究和规范化管理事业。

为推进银屑病规范化诊疗及科普宣传的专病门诊建设,2017—2021年全国范围内284家银屑病专病门诊、50家银屑病专病示范门诊、6家银屑病优秀专病示范门诊正式授牌,广泛覆盖全国大部分省区市县,对银屑病的规范化诊疗及患者的健康教育起到了广泛的推广及示范化作用。

此外,为了更好地关注银屑病流行情况、诊疗现状、疾病负担及患者生存质量,中华医学会皮肤性病学分会牵头于2019年成立全球银屑病监测项目(GPA)中国委员会,2020年在全国范围内累计开展了32场线上巡讲活动。同时,为进一步提升县域医生的银屑病规范诊疗能力,2021年中华医学会皮肤性病学分会响应国家号召,自6月20日起分别在安徽阜阳、浙江嘉兴等多个城市举办挺进县域银屑病基层巡讲,提升基层银屑病诊疗能力,共同为银屑病防诊治贡献力量。

 
 
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