胎盘作为母胎之间的联系，是胎儿氧气、营养物质和代谢废物与母体进行交换的渠道，同时也是胎儿接触外界环境的通路，胎儿生长发育的环境受到胎盘的调控。心脏是泵血的动力器官，胚胎心脏、胎盘、脐血管、静脉导管、卵圆孔及动脉导管共同参与胎儿血液循环的建立。胎盘与心脏是胚胎最早启动发育及发挥功能的器官，两者平行发育、协同生长，发育过程均受遗传和环境因素的影响，这种现象称为胎盘-心脏轴。胎盘-心脏轴可能在发育过程中通过遗传因素和环境因素改变胎盘结构和功能导致先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）的发生^［1］。本文就胎盘和心脏共同调控因子、胎盘-心脏轴在心脏发育中的作用及环境因素的影响进行综述。

人类和小鼠胚胎中心脏、胎盘的发育是平行的。人类胚胎的胎盘血管绒毛树在受精后21 d建立，同时期线性心管在胚胎中线融合形成^［2］。小鼠胚胎胎盘在胎龄6.75~7.5 d开始发育、形成新月形心，至胎龄10.5 d形成由迷路层、交界层和蜕膜层构成的成熟胎盘和有间隔并建立循环的四腔心，对应人类胚胎4~6周的发育过程^［3］。胎盘及心脏发育相互影响，胎儿血液循环中氧含量和营养物质随发育的变化影响心脏发育，胎鼠心外膜分泌的胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）参与胎龄10~14 d心肌细胞增殖和心室壁增厚。Shen等^［4］在小鼠模型研究中发现，胎龄11.5 d胚胎IGF2表达调控中心发生变化，在胎盘功能成熟前（胎龄10~11.5 d）由肝脏分泌的促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）维持，随着胎盘功能的成熟（胎龄11.5 d后），脐血运输的氧气和葡萄糖水平上调，EPO表达降低，升高的血氧与葡萄糖水平成为促进心外膜IGF2分泌表达的主要因素。这种由胎盘运输功能介导、胎儿环境变化引起的基因表达改变，是胎盘功能与心脏发育相互关联的形式之一。

此外，大量动物实验研究显示Notch、PPAR、丝裂原活化蛋白激酶和血管内皮生长因子等信号通路不仅在心脏发育中发挥重要作用，同时也参与胎盘发育，这些调控基因表达降低或敲除将导致心脏和胎盘结构及功能的异常，见表1。

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表1

共同调控胎盘和心脏发育的基因

表1

共同调控胎盘和心脏发育的基因

调控基因	胎盘	心脏
Notch［5, 6］	绒毛外滋养层细胞侵袭	心肌细胞发育，心脏形态形成，瓣膜形成，内皮和血管平滑肌细胞增殖
VEGF［7, 8］	胎盘形成和重塑	心内膜垫发育重塑
Connexin 43［9, 10］	调控滋养层细胞交流和融合	神经嵴细胞迁移不良，心脏流出道发育异常
VCAM1［11, 12］	尿囊与绒毛膜融合异常	心室肌和室间隔致密化不全
FOXO1［13］	尿囊水肿、尿囊与绒毛膜融合异常	心脏环化异常，心内膜内皮细胞附着异常
PPAR［14, 15］	干扰滋养层细胞和胎盘血管形成	室间隔发育异常，孕中期胚胎死亡
Cited2［16］	胎盘血管迷路紊乱和毛细血管异常	干扰心肌细胞分化
Hand1［17］	胎盘血管树畸形	心脏传导系统异常，室间隔发育异常
Nkx2.5［18］	胎盘血管树畸形	血管发育异常
Gadd45［19, 20］	调控滋养层细胞迁移	调节心肌细胞死亡和心肌梗死后左心室重塑
Erk5［21］	迷路层中血管减少，血管网络形成受阻	心脏发育受阻，肌小梁发生减弱、紊乱，心脏循环建立受阻

小鼠模型研究显示胎盘形态/功能异常导致心脏发育异常，常伴妊娠中期胚胎死亡。核激素受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ）和p38丝裂原活化蛋白激酶亚基α（p38α）均在胚胎中广泛表达。Barak等^［14］研究发现PPARγ敲除影响小鼠胎盘滋养层细胞分化和胎盘血管发生，引起严重心室壁变薄及胎龄12.5 d胚胎死亡。Adams等^［22］研究发现小鼠p38α^-/-突变体胚胎在胎龄11.5 d死亡，胎龄10.5 d时表型检测显示，与野生型对照相比，纯合突变体胚胎胎盘迷路层变薄且结构紊乱，迷路层中缺乏母体血管和胚胎血管，胚胎心脏心室壁变薄、肌小梁缺失；应用四倍体嵌合技术分别纠正PPARγ^-/-及p38α^-/-小鼠胎盘缺陷后，纯合突变体胚胎心脏发育正常，胚胎正常发育至娩出，提示心脏缺陷继发于胎盘发育异常。

组织特异性敲除小鼠模型的研究进一步阐释胎盘在心脏发育中的作用。类泛素化修饰体特异性蛋白酶2（small ubiquitin-related modifier-specific protease 2，SENP2）调控滋养层干细胞扩增与成熟，进而影响胎盘形成过程^［23］，SENP2^-/-突变体胚胎表现为孕中期（胎龄11.5 d）死亡、胎盘各层发育不良、胚胎心脏心室发育不良、心肌变薄和心内膜垫缺失等严重缺陷^［23］。但心内膜特异性敲除SENP2（Tie2-Cre；SENP2^Fx/Fx）及胚胎特异性敲除而保留胎盘SENP2表达的突变体胚胎（Sox2-Cre；SENP2^Fx/Fx）可存活至分娩，胎盘和心脏无结构异常，提示SENP2^-/-小鼠胚胎心脏缺陷继发于胎盘发育异常^［24］。动物实验表明胎盘-心脏轴可通过遗传因素影响心脏发育。

流行病学研究显示环境毒素、处方药和母体健康等环境暴露是CHD的高危因素，环境因素可能通过影响胎盘结构和功能进而影响心脏发育^［25］。既往研究显示药物锂、酒精、同型半胱氨酸在孕早期可通过干扰Wnt/β-catenin信号通路影响胎盘和心脏的结构和功能^{［26, 27, 28］}。在孕鼠孕6.75 d分别暴露于锂、酒精、同型半胱氨酸后，孕15.5 d时各组胎盘迷路层、交界层、蜕膜层细胞形态正常，但胎盘体积和重量均小于对照组，且脐动脉血流异常，Wnt/β-catenin信号通路调节基因Hex和心脏转录因子Isl1在胎盘各层表达下调，苏木精-伊红染色心脏表型分析示心肌增厚和瓣膜缺陷，严重程度与暴露时间和剂量成正比。胎盘结构和功能缺陷可由环境暴露因素导致，可能是胚胎发生心脏结构和功能异常的易感因素之一。

孕母高脂和（或）高糖饮食影响胎盘结构、功能及胎儿生长，且与出生后心血管功能失调相关^［29］。孕期高脂血症、肥胖和高血糖^{［30, 31］}等因素均与CHD风险增加有关。Sferruzzi-Perri等^［32］和Fernandez-Twinn等^［33］通过高脂高糖饮食建立肥胖孕鼠模型，结果显示肥胖小鼠胎盘营养转运出现适应性变化，葡萄糖、氨基酸、脂肪酸转运增强；胎盘迷路层发育不良，蜕膜层脂质沉积明显；Western blot示胎盘缺氧诱导因子1α表达升高，提示高脂高糖饮食诱导胎盘缺氧而影响胎盘发育。RNA-测序分析显示，高脂高糖饮食组孕鼠胎盘Muc15、Cnn1、Acta2等与螺旋动脉重塑、迷路层血管和心脏发育相关的转录较对照组明显降低，进一步证实高脂高糖饮食会损伤胎盘继而影响心脏发育^［34］。饮食中的微量元素和维生素也有类似作用。孕鼠锌缺乏会导致胎盘质量降低（迷路层发育不良和母胎成分失调）、胚胎发育不良^［35］。Liu等^［36］发现饮食缺乏锌的孕鼠胎盘金属硫蛋白1和锌转运蛋白1表达下调，心脏畸形比例显著上升，包括单心房、单心室、心房和（或）心室间隔缺损等，呈剂量依赖性，提示胎盘转运功能缺陷可能是导致胚胎心脏发育异常的高危因素之一。

多项临床研究提示胎盘不同参数与CHD发生之间的关联性。健康胎儿胎盘的总灌注量与胎龄无明显相关性，而CHD胎儿胎盘总灌注量随着胎龄的增长具有特征性变化。Zun等^［37］应用MRI无创性胎盘血流灌注成像观察孕中后期（孕22~39周）胎盘灌注情况，与心脏结构正常胎儿相比，左心发育不良、法洛四联症、室间隔缺损等CHD胎儿全胎盘灌注量随胎龄增长而降低，且灌注区域差异性增加。另外，Matthiesen等^［38］发现低质量胎盘与法洛四联症、右室双出口和室间隔缺损显著相关。

目前仍缺乏人类胚胎胎盘通过结构改变、异常遗传因素或环境诱导导致胎儿CHD发生的直接证据。通过临床数据统计，CHD胎儿常伴胎盘功能不良，并与母体循环中的生物标志物水平相关。胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）属于血管内皮生长因子家族成员，由胎盘分泌，参与调控内皮细胞激活、增殖和迁移，其表达水平与胎盘血管生成相关，表达降低提示胎盘血管生成受损。Llurba等^［39］回顾性队列研究显示孕早期（孕11~13周）伴有圆锥动脉干异常和瓣膜缺损的胎儿孕母血清PlGF降低，且病例组胎儿出生体重百分位数与PlGF水平正相关，而对照组胎儿不存在这种相关性，提示在孕早期检测PlGF水平有助于识别存在胎盘功能异常的高危风险个体，对CHD胎儿早期筛查具有重要意义。

血流动力学是胚胎心脏发育中重要的影响因素。子宫螺旋动脉生理转化异常和滋养层侵袭减少均可导致胎盘结构和功能改变，从而改变流向胚胎心脏的血流动力学，进一步干扰心脏发育^［40］。Midgett等^［41］通过限制鸡胚模型心脏流出道、流入道和卵黄静脉建立量化的异常血流模型，证明卵黄囊或脐带循环中的血流动力学对心肌细胞分化和心脏功能成熟有重要作用。临床上监测脐血管血流动力学变化可反映胎盘结构和功能的改变。Araujo等^［42］统计146例单纯性单脐动脉胎儿临床信息，13%的单脐动脉胎儿伴心脏畸形，包括左心发育不良、主动脉狭窄和法洛四联症等，提示单脐动脉的发生与CHD相关。以上研究提示胎盘-心脏轴可能通过血流动力学改变参与心脏发育过程。

另外，胎盘功能不全可导致子痫前期，近年多个单中心临床研究均提示子痫前期与CHD之间具有相关性，Brodwall等^［43］的队列研究提示早发型子痫前期孕妇胎儿CHD风险显著升高（RR=2.8，95%CI 1.8~4.4），尤其是房室间隔缺损、右室双出口、右心发育不良和主动脉弓缩窄等。

胎盘-心脏轴在心脏发育中的作用及其分子机制尚未完全阐明。胎盘作为母胎之间的联系，外部环境及孕母自身内环境压力将通过胎盘影响胎儿。小鼠模型研究提示胎盘发育异常影响胚胎心脏发育，但在人类中对胎盘功能的认识仍局限于病理样本和影像学资料，缺乏充足的证据表明胎盘异常是心脏发育异常的病因之一，胎盘异常在不同类型CHD中的作用也有待进一步研究明确。应用小鼠模型和体外干细胞研究平台，结合孕期临床队列分析胎盘及心脏发育数据，将有助于进一步明确胚胎发育过程中胎盘与心脏发育之间的相关性。基于纠正胎盘结构和功能的治疗手段可能成为改变CHD发生发展和预后的新途径。