儿童食物过敏患病率明显上升，严重影响患儿生活质量，增加社会、家庭负担。我国儿科临床医师对儿童食物过敏认识不足，口服食物激发试验、口服免疫治疗等尚未广泛开展，需进一步提高和规范。2020年日本更新了食物过敏指南，现结合我国食物过敏现状，就该指南有关食物过敏的临床分型、辅助检查、预防与管理等进行介绍，以供临床医师参考。
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食物过敏是指患者在暴露于某一食物之后，通过抗原特异性免疫反应导致机体产生不良反应的现象[1]。儿童食物过敏患病率呈逐年上升趋势，2008年日本流行病学调查显示，食物过敏患病率，婴儿为5%~10%，幼儿为5%，学龄儿童为4.5%，最常见致病食物为鸡蛋、牛奶和小麦[1]。2010年美国食物过敏指南指出，自我报告食物过敏患病率为12%~13%，经双盲安慰剂对照食物激发试验(double-blind placebo-controlled food challenge test, DBPCFC)确诊食物过敏患病率约为3%[2]。1999年我国重庆地区0~24个月婴幼儿食物过敏流行病学调查并经开放食物激发试验确诊食物过敏患病率为3.5%~5.1%[3]，2009年再次调查结果显示为7.0%~9.2%[4]。2009年中国3个城市(重庆、珠海、杭州)采用同样调查方法确诊食物过敏患病率为5.6%~7.3%，最常见食物过敏原为鸡蛋、牛奶、虾、鱼[5]。可见食物过敏发病率逐年上升，已成为全球公共卫生问题。然而，我国儿科临床医师对儿童食物过敏的诊断不足和过度诊断现象普遍存在，过度避食会降低患儿生活质量，亦有营养不良风险。因此，提高儿科医师对食物过敏的诊治及管理水平尤为重要。本文就日本食物过敏指南(2020)[1]对食物过敏的临床表现及分型、辅助检查、预防与管理等进行介绍，以供临床医师参考。
食物过敏可累及不同器官/系统，如皮肤、黏膜、呼吸系统、循环系统、消化系统、神经系统等(表1)，绝大多数食物过敏是速发型过敏反应，亦有少部分表现迟发过敏反应。
食物过敏的症状
Symptoms of food allergy
食物过敏的症状
Symptoms of food allergy
| 器官/系统 | 症状 |
|---|---|
| 皮肤 | 红斑、荨麻疹、血管性水肿、瘙痒、烧灼感、湿疹 |
| 黏液屏障 | 结膜充血、水肿、瘙痒、流泪，流涕、鼻塞、喷嚏，口咽、唇舌不适、肿胀 |
| 呼吸 | 咽喉不适、发痒、发憋、声音嘶哑、咳嗽、气喘、胸闷、呼吸困难、发绀 |
| 消化 | 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便血、吞咽困难 |
| 神经 | 头痛、乏力、不安、意识障碍、大小便失禁 |
| 循环 | 血压下降、心动过速、心动过缓、心律失常、四肢发冷、面色苍白(外周循环衰竭) |
该指南将儿童食物过敏分为4型，即新生儿和婴儿胃肠道过敏、婴儿食物过敏相关的特应性皮炎、速发型食物过敏、特殊类型食物过敏(表2)。
食物过敏临床分类
Clinical type of food allergy
食物过敏临床分类
Clinical type of food allergy
| 临床类型 | 发病年龄 | 常见的病因食物 | 缓解情况 | 发生过敏性休克 | 食物过敏机制 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 新生儿和婴儿胃肠道过敏 | 新生儿期、婴儿期 | 牛奶(婴儿配方奶) | 大多数缓解 | ± | 非IgE | |
| 婴儿食物过敏相关的特应性皮炎 | 婴儿期 | 鸡蛋、牛奶、小麦、大豆 | 大多数缓解 | + | IgE | |
| 速发型食物过敏(荨麻疹、过敏反应等) | 婴儿期、成人期 | 婴幼儿：鸡蛋、牛奶、小麦、荞麦、鱼、花生学龄儿童到成人：甲壳类、鱼类、小麦、水果、荞麦、花生等 | 鸡蛋、牛奶、小麦、大豆等，大多可以缓解；其他过敏原大多难以缓解 | ++ | IgE | |
| 特殊类型： | ||||||
| 食物依赖运动诱发的过敏反应 | 学龄期、成人期 | 小麦、甲壳类动物等 | 少数缓解 | +++ | IgE | |
| 口腔过敏综合征 | 婴儿期、成人期 | 水果、蔬菜等 | 少数缓解 | ± | IgE | |
主要由非IgE介导，婴儿主要表现为消化道症状，如呕吐、便血、腹泻等。牛奶为最常见的诱因，大豆、大米等亦有报道。本病诊断标准为：(1)食入特定食物后出现消化道症状；(2)剔除该食物后症状消失；(3)食物激发试验阳性。此类过敏反应预后较好，约70%的患儿可在出生第1年内耐受，出生第2年耐受率可达90%。
该类型为儿童时期最常见的食物过敏反应类型，常随着儿童年龄增长而减轻或痊愈。其最常见的诱因为鸡蛋、牛奶、小麦和大豆。
为IgE介导的过敏反应，常在进食后短时间内出现临床症状。婴儿期常见诱因为鸡蛋、牛奶、小麦等，常随着年龄增长而减轻或耐受；学龄儿童到成人阶段，以甲壳类、鱼类、花生、荞麦和水果较为常见，此类型食物过敏耐受率相对较低。
1978年首次报道1例患者进食贝类后长跑过程中出现过敏性休克，1983年正式命名FDEIA[6]。1998年和2012年日本横滨调查结果显示，本病初中生患病率为0.017%和0.018%(约为每6 000名学生中1名)，2003年同样地区小学生患病率为0.004 6%(大约每20 000名学生中有1名) [7]。我国尚未见本病患病率资料。本病相对罕见，属于IgE介导的过敏反应，多由进食后2 h内运动引起，不发生在单独食物摄入或单独运动后，所以应避免完全避食，或限制体育锻炼。其致病食物为小麦和甲壳类食物，非甾体类抗炎药常加重过敏反应。
为IgE介导局限于口周皮肤黏膜的速发食物过敏。花粉症诱发OAS又称花粉食物过敏综合征(pollen food allergy syndrome，PFAS)，机制为花粉与水果或蔬菜存在交叉抗原，新鲜蔬菜和水果皮肤点刺试验(SPT)诊断价值优于血清特异性IgE(sIgE)抗体，本病由新鲜食物口服激发试验确诊。虽然避食是治疗的基础，但许多食物经热处理后是可以进食的。针对花粉症变应原特异性口服免疫疗法(oral immunotherapy，OIT)已开始用于治疗PFAS。
了解食物过敏的自然史不仅可以为临床医师对过敏食物的再引入提供参考依据，亦可减少长期盲目避食的现象。食物过敏的自然耐受形成与食物的种类、初发年龄、过敏反应程度、过敏原组分等有关。多种食物过敏、高血清sIgE水平、严重过敏反应史、合并其他过敏性疾病等因素亦可导致自然耐受的延迟[8]。众所周知，过敏进程是指儿童过敏性疾病的自然进程，食物过敏、特应性皮炎、哮喘、变应性鼻炎等多种疾病随年龄的增长而出现。食物过敏常在早期发生，通过减轻食物过敏原的致敏有可能阻断过敏进程。
食物过敏的诊断需要结合患儿详细的临床病史、辅助检查、诊断性饮食回避、食物激发试验等综合判断。该指南对婴儿食物过敏相关特应性皮炎及速发型食物过敏诊断流程见图1、图2。
注：sIgE：特异性IgE；SPT：皮肤点刺试验；6个月以下的婴儿血清sIgE抗体可能呈阴性，因此SPT是有用的 sIgE：specific IgE；SPT：skin prick test；as infants aged <6 months may have negative value for blood antigen sIgE antibody，the prick test is useful
注：sIgE：特异性IgE；SPT：皮肤点刺试验 sIgE：specific IgE；SPT：skin prick test
包括血清sIgE、SPT、嗜碱性粒细胞组胺释放试验等。血清sIgE阳性仅表明对相关食物过敏原敏感，但并不一定引起发病。除了粗抗原，过敏原组分检测提供更高的准确性[9]。常见的组分检测有鸡蛋白Gal d 1(Ovomucoid)，牛奶Bos d 4 (α-lactoalbumin)、Bos d 5 (β-lactoglobulin)、Bos d 8 (Casein)，小麦Tri a 19 (ω-5 gliadin)、黄豆Gly m 4 (PR-10)、花生Ara h 2 (2S albumin)、核桃Jug r 1 (2S albumin)、腰果Ana o 3 (2S albumin)、乳胶Hev b 6.02等。
因皮内试验易出现假阳性结果且有引起严重过敏反应的风险，应避免进行食物变应原皮内试验。建议行SPT，尤其适用于新鲜水果和蔬菜。婴儿对SPT反应较差，可能出现假阴性结果。需要注意的是，SPT阳性仅代表体内存在sIgE，仅凭此结果不能诊断食物过敏。有研究将食物变应原应用于皮肤的特应性斑贴试验诊断特应性皮炎，但该方法暂未达成共识。
目前国内外研究均表明血清变应原特异性IgG4抗体可以在无症状患者和健康人中检测到，不能用于食物过敏诊断[10]，如果仅凭IgG4结果避食会导致患儿营养不良[11]。另外研究表明特异性IgG4抗体可作为OIT有效的标志物。即便如此，我国儿科医务工作者长期以来，依据IgG4诊断食物过敏并建议患儿避食的现象非常普遍，建议重新审视。
OFC是诊断食物过敏最可靠的检查。包括开放式OFC、单盲OFC、DBPCFC。我国对食物过敏的规范化诊断起步比较晚，目前未普遍开展OFC，了解OFC的适用情况及结果的意义，有助于准确诊断食物过敏，指导治疗[12]。但OFC有发生严重过敏反应风险，因此需要充分告知患者行OFC的必要性及相关风险，且需要在有医疗抢救设备的医疗机构由专业人员进行。诱发严重过敏反应的危险因素包括：(1)病史：严重症状病史；诱发严重症状时间短；小剂量诱发症状史。(2)食物种类：牛奶、小麦、花生、荞麦等，常引起严重症状。(3)检测结果：sIgE抗体滴度高；嗜碱性粒细胞组胺释放试验释放率高。(4)基础疾病：哮喘、变应性鼻炎或特应性皮炎加重，并发症如心脏、呼吸系统疾病。
(1)确诊食物过敏：某一食物已知致敏(如sIgE或SPT阳性)但从未进食该食物的情况下，该食物是否引起过敏反应；明确引起速发反应的可疑食物；明确婴儿食物过敏相关特应性皮炎诊断；评估诱发过敏症状的阈值。(2)明确安全摄入剂量和判断食物耐受情况。
实施方法大致分为2种，一种是单次食物激发，即单次给予目标剂量的激发食物，此类激发试验适用于判断食物耐受情况；另一种是少量分次给予激发食物，每隔20~60 min给1次，此类方法适用于明确食入过敏食物的安全剂量。目标剂量一般分为小、中、大剂量，婴儿酌减。小剂量一般为意外暴露于过敏原情况下的剂量，适用于初始进行食物激发且极有可能诱发过敏症状的患者，若无明显症状，则再予中到大剂量激发食物，具体剂量见表3，具体方法见表4。速发型过敏反应常在1~2 h内发生，试验过程中如果未发生过敏反应，在试验结束后仍需留观患者2 h，并告知患者24 h内仍有出现症状的可能性，对怀疑非速发型过敏反应的患者，应延长观察时间(如留院1 d)。
口服食物激发试验中总激发剂量的例子(开放法)
Examples of total challenge doses in oral food challenge test (open method)
口服食物激发试验中总激发剂量的例子(开放法)
Examples of total challenge doses in oral food challenge test (open method)
| 目标剂量 | 鸡蛋 | 牛奶 | 小麦 |
|---|---|---|---|
| 小剂量 | 1个熟蛋黄，1/32个熟全蛋 | 3 mL | 50~70 mg小麦蛋白 |
| 中剂量 | 1/8~1/2个熟全蛋 | 15~50 mL | 375~1 250 mg小麦蛋白 |
| 高剂量 | 1个熟全蛋 | 200 mL | 5 000 mg小麦蛋白 |
口服食物激发的剂量方法及间隔时间
Administration intervals and dividing methods in oral food challenge test
口服食物激发的剂量方法及间隔时间
Administration intervals and dividing methods in oral food challenge test
| 剂量方法 | 间隔时间 | 目标剂量 |
|---|---|---|
| 1次剂量 | - | 1/1 |
| 2次剂量 | 60 min | 1/4→3/4，1/3→2/3 |
| 3次剂量 | 30~60 min | 1/8→3/8→1/2 |
| 5次剂量 | 10~40 min | 1/16→1/16→1/8→1/4→1/2 |
(1)阳性：OFC后数小时内出现明显症状，此类患者，根据其症状严重程度和诱发症状时的摄入剂量，建议其完全避食或有限避食过敏食物。如果诱发症状阈值水平很低，即使诱发症状很轻微，也应仔细斟酌允许进食剂量。(2)可疑阳性：表现为轻微症状或仅有主观症状，此类患者必要时需重复进行OFC测试。(3)阴性：此类患者需在家中反复进食激发剂量水平的可疑食物，以确保食物可以安全食用。
该指南不建议孕期、哺乳期母亲通过回避饮食的方式预防食物过敏。纯母乳喂养预防儿童食物过敏亦缺乏足够证据。推迟食物过敏高危婴儿辅食引入不能降低食物过敏发病风险。2015年早期了解花生过敏研究(The Learning Early About Peanut allergy，LEAP)对食物过敏高危患儿(特应性皮炎婴儿或鸡蛋过敏患儿)进行了一项随机对照研究，结果发现，在5岁时，摄入组花生过敏发生率(3.2%)显著低于回避组(17.2%)，并且这种效果在5岁时完全避食花生后持续了1年[13,14]。在此研究基础上，2015年，Pediatrics杂志发表了花生过敏高风险婴幼儿早期花生摄入的专家共识，断奶后花生引入宜早不宜迟[15]。
在非高危婴儿(the Enquiring About Tolerance，EAT)的研究发现，与标准(6个月)引入辅食相比，早期引入(3~5月龄)易过敏食物降低了鸡蛋和花生SPT、OFC阳性率。然而，当把退出的受试者纳入分析时，预防方面的差异不再显著，早期引入组有7名受试者在3个月时OFC检测为阳性[16]。因此，在分析和解释早期引入有效性和安全性时应谨慎。
关于LEAP研究中，98例花生SPT阳性受试者(指直径1~4 mm的风团，排除了直径较大的病例和OFC试验阳性病例)，继续摄入花生，后期花生过敏发生率低[13]。关于鸡蛋研究中(preventing egg allergy in high-risk infants with eczema, PETIT)，6月龄鸡蛋白sIgE阳性组，较早摄入熟鸡蛋对鸡蛋过敏发生具有较高预防作用[17]。可见，部分SPT或sIgE阳性的儿童，继续进食有助于诱导耐受，但是，在怀疑食物过敏时，谨慎在家中引入食物，应在医院行OFC，遵专科医师建议进食或避食。
由于皮肤屏障受损和皮炎引发食物变应原经皮致敏风险，所以针对特应性皮炎积极治疗会减少变应原致敏和随后过敏发生。
目前，对于所有食物激发试验确诊食物过敏，各国指南均建议严格回避诱发症状的食物[18]。防止过敏食物及成分混入患者饮食，所以进食前需仔细阅读食品标签。食品衍生成分可能存在于医疗保健产品、医药产品，或个人护理产品(口腔护理产品、化妆品、沐浴剂、香皂等)。例如，乳糖是一种由葡萄糖和半乳糖组成的双糖，当患者对牛奶高度过敏，使用含有乳糖的药物时，可能会诱发过敏反应[19]。
2020年日本食物过敏指南指出，虽然避食过敏食物是治疗食物过敏的主要方法，但可能导致过度避食。大多数患有食物过敏儿童，诱发症状的阈值水平随时间推移而增加。即使OFC阳性食物，也建议患者摄入少量或低过敏性食物(加热或煮熟)以促进耐受，因为在食品加工或烹饪过程中，食物蛋白质的三维结构在加热、酸性、水解或其他酶的作用下发生改变，从而致敏性降低[20]。但因有发生严重过敏反应风险，临床上必须经变态反应科医师严格评估、指导、监测，不应盲目尝试。营养指导可以避免患儿在避食过程中出现的营养问题，因此需定期评估患儿的生长发育、营养状态，必要时在营养师指导下进行营养指导。
OIT是指患者在食物过敏自然进程中无法获得早期耐受的情况下，通过逐渐增加过敏食物的摄入量，诱导患者逐渐达到对特定食物过敏原耐受或持续无反应的一种治疗方法。虽然OIT的有效性已被广泛认可，但部分脱敏患者如果暂停进食致敏食物，当再次进食时可能诱发症状[21]，可见OIT脱敏与自然过程中获得耐受不同，治疗诱导脱敏是暂时获得[22]。OIT的作用机制尚不明确，有研究表明，与吸入性变应原皮下免疫治疗类似(体液免疫：sIgE抗体治疗初期升高，随后降低，sIgG和IgG4抗体在开始治疗几个月后增加；细胞免疫：肥大细胞，嗜碱性粒细胞减少，自发性组织胺释放降低等)[23]。OIT有发生严重过敏反应的风险，需要在有医疗抢救设备的医疗机构由专业人员进行。
OIT不良反应大多数轻到中度，也有诱发严重过敏反应报告，主要出现在剂量递增期，包括速发过敏症状、非速发嗜酸性食管炎和小肠结肠炎等。不同食物OIT在日本、欧美等发达国家均有较多报道，但我国OIT治疗尚属起步阶段，仅极少部分医院开展。
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