炎症性肠病(IBD)的发病率逐年升高，治疗棘手。肠内营养在IBD治疗方面具有高效、安全等优势，尤其在有并发症或难治性IBD患者中应用广泛，是近年研究的热点。现总结肠内营养在不同疾病类型和不同患者类型IBD治疗中的研究现状和争议，旨在为更好地应用肠内营养治疗IBD提供思路。
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炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性非特异性免疫性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病。近几十年来，IBD在亚洲地区的发病率逐年上升。肠内营养是一种通过口服或管道输送液体营养配方向人体提供营养的独特饮食方式，通常疗程为6~8周。肠内营养包括全肠内营养(exclusive enteral nutrition，EEN)和部分肠内营养(partial enteral nutrition，PEN)。肠内营养在控制疾病活动、维持疾病缓解和改善IBD患者营养不良方面具有不可忽视的优势。本文就目前肠内营养在IBD中的临床应用现状进行总结和展望，旨在为更好地应用肠内营养治疗IBD提供思路。
肠内营养治疗IBD的机制目前仍未明确，可能的机制包括以下几个方面。①肠内营养能够改善肠道菌群失衡，从而维持肠道内环境稳定和免疫调控功能。已有研究表明，克罗恩病患者肠道菌群失衡主要表现在厚壁菌门(包括梭状芽孢杆菌、双歧杆菌和粪肠球菌)大幅度减少，而肠杆菌科增多。肠内营养治疗能够显著改善上述肠道菌群的变化，推测通过此机制减轻肠道的病理性炎症。②肠内营养改善了必需营养素的供给。IBD患者体内色氨酸(调节免疫功能)和苏氨酸(有助于修复黏液层和维持肠道屏障功能)含量较低，肠内营养能够有针对性地提供这些必需营养素。肠内营养的另一大优势是能够避免许多添加剂和食品中潜在的有害成分，并纠正微量元素的缺乏，不含麸质的肠内营养制剂还能够提高麸质过敏患者的依从性。③肠内营养能够有效调节各种炎症因子的变化。Wedrychowicz等[1]检测IBD患者血清中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)水平发现，经过肠内营养治疗后，VEGF在UC和克罗恩病患者中均下降，而TGF-β1在克罗恩病患者中升高，在UC患者中下降，提示肠内营养可能通过调节VEGF和TGF-β1达到治疗效果，同时也提示这可能是肠内营养治疗克罗恩病的效果优于UC的原因之一。④肠内营养能改变肠道通透性。Nahidi等[2]研究发现，肠内营养中的聚合配方(polymeric formula)能改善肿瘤坏死因子-α引起的上皮屏障功能障碍，其恢复肠道屏障形态和功能的机制主要与抑制肌球蛋白轻链激酶有关。
PEN指肠内营养(如口服营养补充剂等)占个人日常食物摄入量的35%~50%。Takagi等[3]通过11年的随访发现，半元素饮食(50%肠内营养+50%不受限制饮食摄入)的患者克罗恩病复发率远低于自由饮食(100%不受限制饮食摄入)的患者(34.6%比64.0%，多变量调整后HR＝0.40，95%置信区间0.16~0.98)。同时，PEN还有助于克罗恩病缓解期儿童的生长发育。另外，Yamamoto等[4]研究发现，克罗恩病患者术后接受PEN治疗能够有效降低疾病的复发率(5%比35%，P＝0.048)。
在活动期克罗恩病的诱导缓解治疗方面，目前暂未见大样本数据证实PEN的有效性。Urlep等[5]提出一种PEN方案(75%的EEN +一餐抗炎饮食)，通过随机对照试验研究评估EEN组(13例)和PEN组(12例)诱导缓解的疗效差异，发现治疗6周后两组克罗恩病临床缓解率(69.2%比75.0%)、内镜缓解率(均为45.5%)和黏膜愈合率(45.5%比27.3%)比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。这为提高患者依从性和改善生活质量等提供了新的思路，但该研究样本量小，有待进一步大样本研究证实。
EEN是指液体营养配方占人体100%营养需求的饮食方式，目前临床上主要用于诱导活动期克罗恩病的临床缓解。
EEN已经被指南推荐为诱导活动期儿童克罗恩病患者临床缓解的一线治疗方案。EEN可有效促进黏膜愈合、骨密度提升和儿童生长发育，且不良反应较少，在儿童克罗恩病的治疗中有显著优势。Grover等[6]通过一项纳入了26例儿童克罗恩病患者的前瞻性、开放标签研究发现，接受6周EEN后有22例(84.6%)获得临床缓解，15例(57.7%)早期内镜下黏膜反应良好(11例黏膜完全愈合，4例接近完全愈合)。荷兰的一项关于EEN对58例儿童克罗恩病患者诱导缓解的回顾性研究显示，完成6周EEN疗程后，完全缓解率为71%，部分缓解率为26%，失应答率为3%，其中病变局限于回肠或回盲部的患儿和营养不良患儿的完全缓解率更高[7]。
目前证据提示EEN和糖皮质激素对诱导克罗恩病缓解的疗效相当。一项纳入了8项研究共451例患者的meta分析指出，EEN在诱导儿童克罗恩病缓解方面与糖皮质激素同样有效，并且两者诱导新发克罗恩病和复发克罗恩病的缓解率比较差异均无统计学意义，但EEN治疗的患者黏膜愈合率优于糖皮质激素(OR＝4.5, 95%置信区间1.64~12.32，P＝0.003)[8]。另一项纳入了18项临床研究的meta分析亦发现，EEN诱导儿童克罗恩病缓解率与糖皮质激素相当，但EEN治疗的患者获得内镜黏膜愈合(OR＝5.24, 95%置信区间2.06~13.37, P<0.001)和组织学黏膜愈合(OR＝4.78, 95%置信区间1.89~12.08, P<0.001)的概率更高[9]。
关于EEN与其他疗法疗效差异的比较研究较少，目前尚无定论。Lochs等[10]通过前瞻性研究比较了EEN(肠内营养组，55例)与糖皮质激素联合柳氮磺胺吡啶(药物治疗组，52例)对活动期克罗恩病的疗效差异，经过6周的治疗后，肠内营养组的缓解率低于药物治疗组(53%比79%, P<0.01)。Luo等[11]通过前瞻性研究比较了EEN与英夫利昔单抗诱导儿童克罗恩病缓解的疗效差异，结果提示EEN组(13例)与英夫利昔单抗组(13例)在临床缓解率(83.3%比90.9%)、黏膜愈合率(71.4%比85.7%)和体重指数的增加方面均相似，但EEN治疗的不良反应发生率比英夫利昔单抗更低(0比30.7%)。目前仍缺少大样本前瞻性研究比较EEN与其他诱导疗法的差异。
EEN在成年人克罗恩病治疗中的作用研究尚少。一项纳入了8项临床研究共223例克罗恩病患者的系统综述指出，EEN和糖皮质激素诱导克罗恩病缓解的疗效比较差异无统计学意义(RR＝0.77，95%置信区间0.58~1.03)；但年龄亚组分析结果显示，在成年人中EEN组患者缓解率低于糖皮质激素组[45%(87/194)比73%(116/158)，RR＝0.65，95%置信区间0.52~0.82]，这可能与EEN组患者较糖皮质激素组更容易因不能耐受不良反应(主要的不良反应为烧心、胃胀、腹泻、呕吐)而终止治疗有关(RR＝2.95，95%置信区间1.02~8.48)[12]。基于以上临床研究结果，EEN能否作为成年人克罗恩病诱导缓解的一线治疗方案存在争议。欧洲的共识不建议将EEN作为成年人克罗恩病诱导缓解的一线治疗方案[13]。我国《炎症性肠病营养支持治疗专家共识(第二版)》[14]推荐诱导成年人克罗恩病缓解或术前预康复时应采用EEN，把维持克罗恩病缓解作为目标时可采用EEN，一般维持时间为4周。目前我国尚缺少关于EEN作为一线治疗方案治疗成年人克罗恩病疗效评估的大样本研究。
EEN对有并发症的克罗恩病疗效确切。Yang等[15]的回顾性研究纳入了41例有并发症(10例并发狭窄，33例并发肠瘘/脓肿)的克罗恩病患者，经EEN治疗后，80.5%的患者获得完全临床缓解，47%的患者黏膜愈合，75%的肠外瘘患者瘘口闭合，76%的患者腹腔脓肿消退。Heerasing等[16]的回顾性研究表明，51例狭窄型克罗恩病患者经EEN治疗后有13例(25.5%)避免了手术治疗，并且接受手术治疗的EEN组患者手术时间短于对照组[3.0 h(2.5~ 3.5 h)比3.5 h(3.0~4.0 h), P<0.001]。Zhu等[17]的回顾性研究纳入83例克罗恩病腹腔脓肿患者，接受EEN治疗的54例患者中有15%避免了手术治疗，累积手术率低于未接受EEN治疗的29例患者(P＝0.001)。
EEN在IBD患者围手术期的应用逐渐受到关注。一项回顾性研究纳入120例因IBD并发症等需行肠切除术的患者，其中45例患者术前接受至少4周的EEN治疗，另外75例患者未接受术前EEN治疗，结果显示术前接受EEN治疗的患者营养状态(白蛋白水平、预后营养指数、血红蛋白水平)和炎症状态(C反应蛋白水平)均有显著改善，且术后并发症发生率和6个月后的内镜复发率均较低[18]。另一项回顾性研究纳入了123例克罗恩病患者，其中55例(44.7%)术前接受了3个月的EEN治疗，结果显示与术前未接受EEN治疗的患者相比，术前接受EEN治疗的患者术后血清白蛋白水平明显升高，C反应蛋白水平明显降低，发生腹腔内感染并发症的风险明显降低(3.6%比17.6%，P<0.05)，并且logistic回归分析结果显示术前是否使用EEN是术后发生腹腔内感染并发症的独立危险因素[19]。一项系统综述分析了4项关于EEN对IBD患者手术影响的临床研究(共1 024例)，结果显示术前EEN治疗能够降低IBD患者术后并发症(如吻合口裂开、腹腔内脓肿、手术伤口感染、肠梗阻)的发生率和再手术率[20]。同样，Zhu等[17]的研究亦发现，使用EEN疗法能够降低克罗恩病并发腹腔脓肿患者的手术率，且能够减少术后腹腔感染的发生风险。
目前尚无充足依据证明肠内营养对UC有明确疗效，但有不少研究结果提示肠内营养在用于UC治疗的可能性。一项研究发现肠内营养能够有效降低UC儿童患者体内VEGF的浓度[1]。一项前瞻性随机试验比较了全肠外营养和EEN作为糖皮质激素辅助治疗对急性重症UC患者的疗效，发现EEN组患者血清白蛋白增高16.7%(-0.5%~30.4%)，提示肠内营养作为辅助的营养支持治疗对重度活动期UC安全、有效[21]。另外一些探索性研究探讨了补充ω-3脂肪酸，以及低发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇(fermentable oligo-，di-，mono-saccharides, and polyols；FODMAP)饮食等其他饮食辅助治疗对UC的疗效，虽然未得到明确的结论，但提示饮食治疗对UC有潜在的治疗作用。鉴于肠内营养在UC治疗中的证据不足，目前欧洲临床营养和代谢学会指南推荐肠内营养仅用于重度UC且耐受肠内营养的患者的营养支持治疗[22]，本质上是作为改善营养不良的支持疗法。
疾病部位可能影响EEN对克罗恩病的疗效。一项研究回顾了EEN对241例克罗恩病患者(其中52例为结肠型克罗恩病)的疗效，结果显示EEN对结肠型克罗恩病疗效欠佳，且多因素分析显示结肠型克罗恩病是对EEN无应答的独立危险因素(OR＝2.74, 95%置信区间1.20~6.23, P＝0.016)；即使在EEN诱导后达到临床缓解的患者，结肠型克罗恩病组血清炎症标志物的下降速度也较慢，并且缓解所需时间更长。值得注意的是，该研究还指出，全结肠炎(从盲肠到直肠)对EEN的应答较节段性结肠炎差(OR＝16.7，95%置信区间1.074~2.605, P＝0.044)[23]。Afzal等[24]同样发现，接受EEN治疗的3组儿童克罗恩病患者中(回肠型12例，回结肠型39例，结肠型14例)，结肠型克罗恩病疗效最差(结肠型、回结肠型和回肠型缓解率分别为50.0%、82.1%和91.7%，P＝0.021)。Afzal等[24]就结肠型克罗恩病对EEN应答较差的原因提出假说：由于食物在结肠相对停滞时间较回肠、盲肠等其他部位久，因此接触细菌的时间更长，导致结肠型的应答疗效较差；但即便如此，粪便菌群分析表明肠内营养能增加人体肠道菌群的总需氧菌，因此，肠内营养可能通过这一机制有效地部分抵消肠道菌群失衡，对结肠型克罗恩病仍然有效，只是效果逊于其他类型的克罗恩病。对于结肠型克罗恩病与其他类型克罗恩病的对肠内营养反应疗效差异的机制未来还需要进一步探讨。
血清标志物可能有助于预测EEN的疗效。Gong等[25]研究发现接受8周的EEN治疗后，达到临床缓解的克罗恩病患者的血清剪接体相关蛋白130(spliceosome-associated protein 130，SAP130)水平下降，提示SAP130可能是EEN疗效的预测因子。高血清白蛋白水平(≥35 g/L)可预示EEN在诱导活动性克罗恩病缓解中预后良好[26]。Moriczi等[27]的一项多中心回顾性研究评估了病程、年龄、回肠受累、C反应蛋白水平等数十个因素对EEN疗效的预测效能，发现加权儿童克罗恩病活动指数(weighted pediatric Crohn′s disease activity index，wPCDAI)、粪便钙防卫蛋白、C反应蛋白能够预测EEN疗效，wPCDAI≤57.5分、粪便钙防卫蛋白<500 μg/g、C反应蛋白>15 mg/L提示患者对EEN的反应较好。综上，部分指标可能提示EEN的疗效，但尚无确切的指标或模型对EEN的疗效进行预测。
肠内营养在IBD治疗中发挥重要作用。肠内营养能够起诱导缓解或营养辅助的作用，在治疗IBD不同阶段所起的作用可有所不同。EEN是诱导儿童克罗恩病缓解的一线治疗方案，在成年人克罗恩病中亦有疗效，但对UC的疗效尚缺少证据，同时，EEN在有并发症或难治性克罗恩病的治疗中占有一席之地。而PEN因为患者对其耐受性好、依从性佳，在维持克罗恩病缓解方面具有优势。未来，营养治疗必定在IBD治疗中占据越来越重要的地位，研究者需着眼于探索更多、更优质的肠内营养方案以进一步提高IBD的疗效。
所有作者均声明不存在利益冲突
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1．肠内营养治疗IBD的可能机制不包括( )
A.能够改善肠道菌群失衡；B.能够有效调节各种炎性因子的变化；C.能消灭致病菌； D.改善必需营养素的供给
2．下列关于PEN的说法错误的是( )
A. PEN指肠内营养占个人日常食物摄入量的35%~50%；B. PEN可能对维持克罗恩病缓解和预防克罗恩病术后复发有效；C. PEN有助于克罗恩病缓解期儿童的生长发育；D. PEN能有效诱导活动期克罗恩病的缓解
3．关于EEN目前的应用，不包括( )
A. EEN可作为诱导活动期儿童克罗恩病患者临床缓解的一线治疗方案；B. EEN可作为UC诱导缓解的一线治疗方案；C. EEN可用于合并有狭窄、肠瘘等并发症的克罗恩病治疗；D. IBD患者围手术期应用EEN能够有效减少术后并发症的发生
4．相比激素，EEN用于儿童克罗恩病诱导缓解的优势不包括( )
A. EEN诱导缓解率更高；B.有效促进儿童骨密度的提升；C. EEN治疗后患者的内镜黏膜愈合率和组织学缓解率更高；D. EEN不良反应更少
5．可能影响EEN疗效因素或预测因子不包括( )
A.疾病部位；B. EEN制剂和喂养方法；C. SAP130水平；D. C反应蛋白水平
