哌拉西林是一种广谱青霉素类抗生素，当与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦联用时用于治疗敏感菌所致的中度至重度感染性疾病，常见的不良反应有过敏、皮疹、胃肠道反应等，亦可致发热并药物性肝损伤，但导致发热并急性肝损伤的病例罕见。本文报道1例患者应用哌拉西林钠他唑巴坦钠时出现的发热并急性肝损伤的病例，目的是能引起临床医生的关注，并为早发现、早诊断、早干预提供参考。
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患者，男，32岁，因“车祸伤12 h”于外院治疗效果不佳，2020年3月28日转入滨州医学院附属医院急诊重症监护病区。入院诊断：创伤性休克（尿道损伤、膀胱积血），I型呼吸衰竭，双侧创伤性湿肺，胸腔积液，脑挫裂伤，右肾周积液，低蛋白血症。患者既往身体健康，无食物及药物过敏史。入院查体：嗜睡状态，舌后坠明显，尿道口损伤出血。头颅无畸形；眼睑无水肿，巩膜无黄染，角膜透明，双侧瞳孔等大等圆，直径约2 mm，对光反应灵敏；耳廓正常，外耳道无分泌物流出，听力粗测正常；鼻无畸形，无分泌物流出；胸廓正常对称，胸骨压痛不明显，呼吸运动可，叩诊清音，听诊双肺散在湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动正常，心界正常，心音低钝，心率76次/min，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹部平坦，腹软，压痛及反跳痛检查不配合，肝脾肋下未触及，移动性浊音（-），肠鸣音3次/min；四肢及脊柱无畸形，各关节活动自如，肌张力正常，肌力V级，Hoffmann征（-），Babinski征（-）。入院急查颅脑、颈椎、胸部、全腹部、骨盆CT示：颅脑未见明显异常；颈椎未见明显骨折及脱位；双侧创伤性湿肺，双侧少量胸腔积液；双侧肋骨及胸骨呈双边改变；右肾少许积液；骨盆未见明显骨折及脱位。泌尿系彩超示：膀胱内混合型回声-积血可能。血常规：白细胞10.2×109/L，中性粒细胞百分比89.2%，红细胞2.3×1012/L，血红蛋白70 g/L。肝功能未见明显异常。动脉血气分析：pH 7.37，二氧化碳分压28 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），氧分压56 mmHg，钠141 mmol/L，钾2.4 mmol/L，血糖27.8 mmol/L，乳酸1.7 mmol/L，氧饱和度88%。给予液体复苏，补钾，抗感染，止血，纠正贫血，纠正低蛋白血症。2020年3月30日患者出现发热，最高体温37.8 ℃，复查胸部CT示：肺部炎症较前加重。将抗生素调整为注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（商品名为特治星，Wyeth Lederle S.R.L.，批号ALTG/11，规格4.5 g），4.5 g，ivgtt，q8h（注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠皮试阴性）。患者体温恢复至正常，意识渐转清晰，营养支持由静脉营养逐渐调整为自主饮食，余治疗措施不变。2020年4月5日患者再次出现发热伴畏寒及咽部不适，最高体温38.4 ℃，考虑上呼吸道感染可能，给予复方锌布颗粒退热对症处理，患者体温降至正常。2020年4月11日患者体温升至41.0 ℃，伴畏寒、寒战，给予紧急退热处理并急查血常规+血沉：白细胞5.6×109/L，中性粒细胞百分比81.8%，血沉47 mm/h，降钙素原0.46 μg/L，C反应蛋白94.90 mg/L。胸部CT示：双肺病变较前好转。肝功能示：谷丙转氨酶772.00 U/L，谷草转氨酶660.00 U/L，碱性磷酸酶81.20 U/L，r谷氨酰转肽酶56.60 U/L。患者急性肝损伤，分析发热及急性肝损伤原因，考虑患者病情较前好转，不能排除注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠药品不良反应，遂立即停用该药，并给予多烯磷脂酰胆碱注射液护肝，复方锌布颗粒退热处理。患者停用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠后第2天即未再出现发热，肝功能情况如表1所示。病情稳定且肝功能好转后，准予出院继续口服护肝药物治疗。
1例多发伤患者肝功能指标变化（U/L）
1例多发伤患者肝功能指标变化（U/L）
| 检验时间 | 谷草转氨酶 | 谷丙转氨酶 | r-谷氨酰转肽酶 | 碱性磷酸酶 |
|---|---|---|---|---|
| 2020年3月29日 | 29.60 | 43.10 | 52.10 | 46.40 |
| 2020年3月31日 | 21.60 | 31.00 | 51.90 | 53.50 |
| 2020年4月05日 | 16.50 | 28.50 | 49.50 | 53.90 |
| 2020年4月11日 | 772.00↑ | 660.00↑ | 56.60 | 81.20 |
| 2020年4月13日 | 115.00↑ | 528.80↑ | 80.10↑ | 89.20 |
| 2020年4月16日 | 51.90↑ | 220.30↑ | 78.80↑ | 85.20 |
| 2020年4月20日 | 36.80 | 121.00↑ | 81.20↑ | 84.40 |
本例患者在应用哌拉西林钠他唑巴坦钠后第9天出现发热及急性肝损伤，第11天r谷氨酰转肽酶升高。根据国际医学理事会修订的药物性肝损伤的判断标准，该患者为肝细胞损伤型［1, 2］。采用Roussel Uclaf因果关系评估量表（Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）联合Naranjo评估量表［3］对哌拉西林钠他唑巴坦钠致发热并急性肝损伤的因果关系进行评价，其中RUCAM得分：⑴服药至发病时间为7 d；⑵停药后谷丙转氨酶峰值2 d内下降≥50%；⑶患者年龄<55岁；⑷伴随用药在停用哌拉西林钠他唑巴坦钠后继续使用，与发病时间不符；⑸入院时患者及家属否认肝炎病史及家族遗传史，血甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒抗体均阴性，否认饮酒史，且肝功能无异常；⑹药品说明书记录，该药引起发热及急性肝损伤的不良反应少见（≥0.1%且<1%），引起r谷氨酰转肽酶升高的不良反应罕见（≥0.01%且小于0.1%）。共计7分，根据RUCAM评定标准：总分>8分为非常可能；总分6～8分为很可能；总分3～5分为可能；总分1～2分不像；总分0分为无关。Naranjo评估量表是有效评估药物不良反应的工具之一，许多国际权威杂志明确提出使用Naranjo评估量表作为接受稿件的必选［4］。本例患者Naranjo评估量表得分：⑴查阅药品说明书发现哌拉西林钠他唑巴坦钠引起发热并急性肝损伤病例少见；另有文献报道哌拉西林钠他唑巴坦钠可引起患者发热、肝功能生化指标异常及药物性肝损伤［5］。⑵该药品不良反应是在使用该药后7 d发生的，时间上存在合理的先后顺序关系。⑶患者在停用该药物后体温降至正常并且未再出现发热，肝功能生化指标也逐渐降至正常，并且未出现病情反复。⑷患者未再使用该类药物，因此使用可疑药物后是否会再次出现该药品不良反应未知。⑸患者的其他检验及检查结果较前均改善明显，并且患者无酒精性肝病、病毒性肝炎等可引起该药品不良反应的独立危险因素。⑹该药品不良反应在应用护肝药物后，未再出现反应。⑺因客观条件未进行哌拉西林钠他唑巴坦钠的血药浓度检测，无法得知相关情况。⑻由药品说明书及相关研究表明哌拉西林钠他唑巴坦钠的药品不良反应与药物浓度及剂量无关。⑼患者曾经未使用哌拉西林钠他唑巴坦钠或同类药物，所以也未出现类似症状。⑽患者体温升高、肝功能生化指标异常这些都是出现药品不良反应的客观依据。共计得分为7分，根据Naranjo评估量表评定标准：总分5～8分为很有可能有关；总分1～4分为可能有关；总分≤0分为可疑。因此推断该患者发热并急性肝损伤很可能是由哌拉西林钠他唑巴坦钠引发的。
药物的直接肝毒性是指药物及其代谢过程中的各种产物对肝细胞的直接损伤，药物代谢在肝脏中要进行I相和Ⅱ相两步反应。I相反应主要是将药物进行水解、氧化还原产生代谢产物，这些代谢产物主要是药物性肝损伤相关的氧化酶［6］。Ⅱ相反应主要是代谢产物与转移酶结合并通过尿液及胆汁排出体外的过程，当转移酶数量不足时，代谢产物蓄积对肝细胞产生毒性，此相反应与药物剂量及作用时间密切相关，并且易反复发生［7］。
特异质肝毒性是指被某些药物或代谢产物与特异蛋白结合后形成新的免疫复合物激活体液免疫完成免疫应答，进而造成肝细胞的损伤。这些机制与药物的剂量、作用时间、给药方式无确切关系，同时也很少出现反复［8］。本例患者考虑为此种发病机制，哌拉西林钠他唑巴坦钠进入体内与某些肝脏中特异蛋白结合后形成新的免疫复合物并且激发产生新的特异性抗体，造成肝细胞损伤。
线粒体损伤是指药物及代谢产物使线粒体遭到破坏，导致线粒体所参与的能量代谢过程等多种代谢反应途径中断，各种物质氧化不完全，乳酸、三酰甘油等物质大量堆积进而造成肝损伤［9］。
虽然哌拉西林钠他唑巴坦钠致肝损伤的文献较少见，但仍有部分报道应用该药后导致患者出现药物性肝损伤及其他合并症［10, 11］。哌拉西林钠他唑巴坦钠抗菌谱广，活性强，临床上常用于对哌拉西林耐药但对该药敏感的产β内酰胺酶的细菌引起的感染。哌拉西林在体内经过代谢后变成具有生物活性的去乙基代谢物，他唑巴坦经过代谢失去抗菌活性，两者均由肾脏排泄［12, 13］。总之，药物性肝损伤的临床表现并不全是以肝损伤的特异症状如黄疸、腹水等为首发，也可以表现为体温上升、皮疹、恶心、乏力等。因此在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠等β内酰胺类抗菌药物时应时刻注意其诱发肝损伤的风险，注意监测肝功能的变化，早发现，早诊断，及时停药，应用解毒药物及保肝利胆药物，必要时进行血液透析或灌流，尽快清除体内毒物。
所有作者均声明不存在利益冲突
