分析新生儿期先天性心脏病(CHD)手术前后振幅整合脑电图(aEEG)的监测结果与2岁时神经发育障碍的相关性。
选取我院NICU住院手术治疗的CHD新生儿，监测心脏手术前后的aEEG，从背景模式、睡眠觉醒周期(SWC)、惊厥活动(包括亚临床电发作)3方面评价与脑功能相关的皮层活动。患儿出院后随访至2岁时行贝利婴幼儿发育量表评估，采集智力发育指数(MDI)和精神运动发育指数(PDI)，比较手术前后aEGG特征与2岁MDI、PDI的相关性。
共32例心脏手术治疗CHD的新生儿纳入研究。贝利婴幼儿发育量表评估结果显示，MDI 92.75±24.11、PDI 88.16±21.42，运动发育水平较正常人群显著降低。存在行为问题的患儿智力发育水平越低。住院天数越长、机械通气时间越长、父亲年龄越大，则运动发育水平越低。术前aEEG显示背景模式轻度异常的患儿，其MDI和PDI均显著低于正常患儿(MDI：76.29±23.38比97.37±22.65，P＝0.039；PDI：74.00±20.09比92.12±20.42，P＝0.046)。术前aEEG显示SWC不成熟的患儿，其PDI显著低于正常患儿(PDI：85.04±20.38比110.00±16.55，P＝0.027)。
围术期aEEG异常与2岁智力发育障碍和精神运动发育障碍相关。对新生儿期手术治疗的CHD患儿进行围术期aEEG监测可有效预测其中长期神经发育障碍。
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先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是最常见的先天性发育缺陷病，约占活产新生儿的8‰[1,2]。随着手术和监护技术的进步，CHD患儿的存活率大幅提高。然而，新生儿由于脑白质尚处于发育过程中，在CHD围手术期极易受到急性脑灌注和氧运输变化的影响[3,4]，因此，神经发育障碍作为新生儿期CHD最常见的远期并发症引起了人们的广泛关注[5]。振幅整合脑电图(amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG)应用于新生儿危重症脑损伤的价值已经得到肯定[6,7,8]，本研究组此前也证实了其对CHD婴儿脑损伤具有一定的预测价值[9,10]。
本研究为前瞻性队列研究，收集我科NICU住院需要手术治疗的CHD新生儿的临床特征，手术前后进行aEEG监测并记录结果，治愈出院后进行规范的神经发育随访，获取2岁时智力发育指数(mental development index，MDI)和精神运动发育指数(psychomotor development index，PDI)数值，分析手术治疗CHD新生儿围手术期aEEG与2岁时神经发育结局的相关性，寻找效度良好的CHD新生儿手术治疗后脑损伤的早期检测方法及预测指标。
2017年6月至2018年1月我院NICU住院确诊为CHD且需要手术治疗的新生儿。排除合并严重染色体异常及已知导致脑功能障碍的基因病患儿。详细采集患儿母亲孕产史、家族疾病史、患儿出生情况、诊治经过中重要指标及参数。
采用Nicoletone Monitor模块化神经电生理体系进行，记录来自FPl、FP2、C3、C4、T3、T4、O1、O2八个电极(根据国际10-20系统电极位置)的aEEG以及同时期常规脑电图记录。采集时间分别为术前1~3 d与术后6~8 d。aEEG记录时长不短于24 h。所有报告均由有阅图资质的新生儿神经专业医师双盲阅读判定。
头颅B超由我科具有头颅超声诊断资质的中级以上医生检查，记录时机与aEEG监测时机一致。
分别在1岁及2岁时进行体格发育测量(体重、身长、头围，计算Z值)，并进行营养指导及心功能维护。2岁时采用贝利婴幼儿发育量表(Bayley Scale of Infant Development，中国城市修订版，中南大学湘雅二院精神卫生研究所)进行智力发育水平、运动发育水平、行为问题测定，获得MDI、PDI及行为评估结果(异常或正常)。由有评估资质的儿童保健医师盲法进行测评。如测试得分为<50或>150，报告中如实记录，并给出等值智龄，分别采纳50与150作为结果用于统计分析。
采用SPSS 23.0统计软件对所有数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，计数资料以例(%)表示，定量资料的比较采用t检验、方差分析，定性资料的比较采用χ2检验或Fisher精确检验法。MDI、PDI影响因素分析首先采用单因素分析，单因素分析有统计学意义的纳入多因素回归分析， P<0.05为差异有统计学意义。
本研究收集35例诊断为CHD且需要手术治疗的新生儿，其中1例因诊断21-三体综合征被剔除，34例患儿纳入研究并均治愈出院，2例在出院后失访，共32例患儿完成本研究。其中，男17例，女15例，出生胎龄(38.59±2.67)周，出生体重(2 945.16±543.94)g，母亲孕期出现1种及以上妊娠合并症者占34.4%(11/32)，出生时父亲年龄(33.72±6.76)岁，母亲年龄(30.06±4.88)岁，62.5%(20/32)的患儿父亲学历为本科以下。患儿诊断紫绀型CHD 22例(68.8%)，复杂型CHD 27例(84.4%)，平均住院天数(26.00±10.75)d，接受急诊手术6例(18.8%)，姑息手术2例(6.3%)，需要在体外循环下手术者31例(96.9%)，术后延迟关胸16例(50.0%)。随访中体格发育异常者53.2%(17/32)，发现25.0%(8/32)的患儿行为异常。
32例患儿均按照计划接受围术期管理及术前、术后aEEG监测，aEEG的主要特征包括背景模式、睡眠觉醒周期(sleep-wake cycle，SWC)、惊厥活动3方面。结果显示，21.9%(7/32)的患儿手术前背景模式轻度异常，余患儿为正常，87.5%(28/32)术前aEEG显示不成熟SWC，1例术前存在惊厥；12.5%(4/32)的患儿手术后背景模式轻度异常，余为正常，65.6%(21/32)术后SWC不成熟，6.3%(2/32)术后SWC缺乏，1例患儿术后出现惊厥活动(与术前1例存在惊厥不是同一患儿)。
32例患儿出院后在我院高危儿门诊随访，2岁时采集贝利婴幼儿发育量表评估，结果显示MDI 92.75±24.11，PDI 88.16±21.42，MDI与PDI间差异无统计学意义(P>0.05)。分别有13例(40.6%)和17例(53.1%)的患儿智力、运动处于发育轻度落后至发育迟滞水平，见图1。
将MDI和PDI与正常人均值(100)进行比较，MDI差异无统计学意义(P>0.05)，PDI显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
CHD婴儿的MDI和PDI与正常人群均值(100)比较
CHD婴儿的MDI和PDI与正常人群均值(100)比较
| 项目 | t值 | 自由度 | P值 | 均值差值 | 差值的95%CI |
|---|---|---|---|---|---|
| MDI | -1.701 | 31 | 0.099 | -7.250 | -15.94~1.44 |
| PDI | -3.128 | 31 | 0.004 | -11.844 | -19.57~-4.12 |
注：CHD：先天性心脏病；MDI：智力发育指数；PDI：精神运动发育指数。
将心脏畸形诊断、住院期间临床特征、父母亲个人特征纳入贝利婴幼儿发育量表评估神经发育结局的影响因素。
单因素分析结果显示，复杂型CHD(P＝0.079)、父亲受教育程度(P＝0.071)、行为问题(P＝0.013)、PDI(P<0.001)是MDI可能的影响因素。进一步纳入多因素线性回归模型结果显示，PDI和存在行为问题是MDI的影响因素。PDI越高，MDI越高(β＝0.637)；存在轻度行为异常，MDI较低(β＝-0.326)，见表2。
MDI影响因素的多因素线性回归分析(逐步法)
MDI影响因素的多因素线性回归分析(逐步法)
| 影响因素 | 回归系数β | t值 | P值 |
|---|---|---|---|
| PDI | 0.637 | 4.528 | <0.001 |
| 复杂型先天性心脏病 | 0.246 | 1.797 | 0.083 |
| 父亲受教育程度 | 0.178 | 1.238 | 0.226 |
| 行为评估 | -0.326 | -2.460 | 0.020 |
注：MDI：智力发育指数；PDI：精神运动发育指数。
单因素分析结果显示，住院天数(P＝0.022)、机械通气时间(P＝0.012)、体格发育状况(P＝0.021)、MDI(P<0.001)、父亲年龄(P＝0.036)是PDI可能的影响因素。进一步纳入多因素线性回归模型结果显示，MDI、住院天数、机械通气时间和父亲年龄是PDI的影响因素。MDI越高，PDI越高(β＝0.637)；住院天数越长，PDI越低(β＝-0.392)；机械通气时间越长，PDI较低(β＝-0.394)；父亲年龄越大，PDI越低(β＝-0.302)，见表3。
PDI影响因素的多因素线性回归分析(逐步法)
PDI影响因素的多因素线性回归分析(逐步法)
| 影响因素 | 回归系数β | t值 | P值 |
|---|---|---|---|
| MDI | 0.637 | 4.528 | <0.001 |
| 住院天数 | -0.392 | -3.179 | 0.004 |
| 机械通气时间 | -0.394 | -3.194 | 0.003 |
| 父亲年龄 | -0.302 | -2.275 | 0.031 |
| 体格发育 | -0.266 | -1.911 | 0.066 |
注：MDI：智力发育指数；PDI：精神运动发育指数。
因围术期aEEG显示有惊厥活动的病例数少，未能纳入统计分析，仅将术前和术后的背景模式、SWC与MDI、PDI进行关联性分析。术前背景模式轻度异常的患儿MDI显著低于术前背景模式正常的患儿(t＝2.162，P＝0.039)；术后SWC缺乏的患儿仅有2例，未能纳入统计分析，该2例患儿2岁的贝利婴幼儿发育量表测试结果分别为MDI 50、PDI 50和MDI 50、PDI 70，均明显降低。SWC成熟与SWC不成熟的MDI差异无统计学意义(P>0.05)，见图2。
SWC：睡眠觉醒周期；MDI：智力发育指数；与正常组比较，aP<0.05；b术后SWC缺乏的患儿MDI明显降低，因仅有1例，未能纳入统计分析。
术前背景模式轻度异常的患儿PDI显著低于术前背景模式正常的患儿(t＝2.082，P＝0.046)；术前SWC不成熟的患儿PDI显著低于术前SWC正常的患儿(t＝2.331，P＝0.027)，见图3。
SWC：睡眠觉醒周期；PDI：精神运动发育指数；与正常组比较，aP<0.05；与成熟组比较，bP<0.05。
术前aEEG显示，1例患儿记录有惊厥活动，为完全性大动脉转位合并室间隔缺损，有体格发育落后、智力发育和精神运动发育轻度落后(MDI 85、PDI 89),无行为问题，术后aEEG未见惊厥活动。术后aEEG显示1例患儿有惊厥活动，诊断右室双出口，智力和精神运动发育均迟滞(MDI 79、PDI 67)，有体格发育落后但无明显行为问题，在出院后无癫痫发作，无需抗癫痫治疗。
我国CHD的发病率占活产新生儿的0.68%~1.43%，新生儿期危重复杂先天性心脏畸形的诊治仍是治疗的难点。脑损伤是新生儿期手术治疗CHD患儿的常见并发症[5]，虽然国内主要的研究仍集中在改善CHD的短期病死率和围术期管理[11,12,13,14]，但减少CHD相关脑损伤、改善长期预后成为新的关注焦点。本研究显示，新生儿期手术治疗的CHD患儿2岁时智力发育水平与正常人群差异无统计学意义，但运动发育水平较正常人群显著降低，存在行为问题的患儿智力发育水平较低，住院天数越长、机械通气时间越长、父亲年龄越大，则运动发育水平较低，围术期aEEG与智力运动发育水平存在相关性。
综合考虑不同的地域和心脏病类型，CHD患儿神经发育障碍的发生率显著高于健康儿童[5]。本组病例贝利婴幼儿发育量表评估结果显示，运动发育水平较正常人群显著降低，智力发育水平与正常人群差异无统计学意义。这与国际上大部分研究报道符合[15]。考虑运动发育较智力发育落后可能是由于手术后早期心功能不全、营养状态欠佳及家人对伤口愈合等的担忧导致运动训练不足所致，这种差异是否会持续存在，仍需继续追踪。
对CHD患儿的研究，绝大部分学者仍以功能学、影像学监测结合评估量表进行CHD脑损伤及神经发育障碍的探讨。目前为止，有研究发现头颅超声与神经发育预后无明显相关性，与本研究结果符合[16]。虽然有研究显示CHD患儿的磁共振成像、磁共振波谱有异常，但与神经发育的中长期预后关系不明确[17]。
aEEG可以床边、连续、实时记录大脑皮层的电活动，客观反映脑细胞的功能[8]。本课题组既往研究也显示CHD手术后患儿的aEEG反映了围术期脑功能损伤情况[9,18,19]。本研究发现，术前背景模式异常与2岁时MDI和PDI低于正常有显著相关性。Mulkey等[20]认为，异常的背景模式与2岁时神经发育预后不良相关。术前显示轻度异常背景模式的婴儿也可能会存在一个更为复杂的临床情况，因此，可能预测较差的神经发育结局。SWC成熟程度对于神经发育预后及疾病转归的预测意义在不同新生儿疾病中均得到证实[8,19]。本研究结果显示，术前SWC不成熟是2岁时PDI异常的有效预测指标，证实了SWC对CHD术后新生儿中长期神经发育结局的预测价值。本研究的局限性在于样本量有限，对检验效能造成一定影响。期待在继续收集病例后能在更大范围内验证本研究的结果。
综上所述，本研究提示围术期aEEG尤其是术前aEEG的背景模式异常可能作为CHD新生儿手术后脑损伤的早期检测方法及预测指标，对于CHD患儿神经发育的个体化随访和干预有积极意义，有利于提高该人群的生存质量，减轻社会负担。
所有作者均声明不存在利益冲突
