糖尿病足是糖尿病的严重并发症，患者常伴随下肢缺血、神经病变、感染、多种基础疾病，特别是对全身情况差、并发症多、经济条件差的高龄糖尿病足患者，可选择的治疗措施有限。该文报道2例合并冠心病和严重下肢动脉闭塞症的高龄糖尿病足患者，在常规治疗无从选择的情况下，应用抗生素骨水泥治疗取得了较好的疗效。抗生素骨水泥为糖尿病足，特别是病情复杂的高龄患者提供一种新的思路和治疗选择。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
糖尿病发病人数越来越多，作为常见并发症的糖尿病足的患病率高达25%，是糖尿病患者住院和截肢的主要原因［1］。由于往往下肢缺血、神经病变及感染同时存在，糖尿病足的治疗一般比较棘手，尤其对全身状况差、合并多种并发症、伴发症及经济条件差的高龄糖尿病足患者，临床治疗更困难。近年来，载抗生素骨水泥在髋关节置换手术中及治疗慢性骨髓炎已经取得较好的临床效果［2, 3］，研究报告中治疗的慢性骨髓炎患者，部分为糖尿病足患者。近3年来，我们应用载抗生素骨水泥治疗糖尿病足患者创面百余例，总体效果明显，特别对部分常规治疗效果不佳或无从选择的高龄患者取得了满意的疗效，现对其中2例进行报道。
例1 男，84岁。2020年6月22日主因“发现血糖升高15年，间歇性跛行6年，右足破溃50 d”第1次入我院，初步诊断为：2型糖尿病，糖尿病足Wagner 4级（TEXAS 4级D期），糖尿病周围神经病，糖尿病下肢血管病，下肢动脉闭塞症介入术后，高血压病3级（极高危），冠心病。患者15年前发现血糖升高，查空腹血糖为13.5 mmol/L，诊断为2型糖尿病，给予皮下注射“诺和灵30 R”治疗，监测空腹血糖为5~7 mmol/L。6年前开始出现双下肢间歇性跛行，伴双足麻木、发凉、刺痛，未诊治，上述症状逐渐加重。50 d前无明显诱因出现右足第3趾远端趾间关节内侧水疱，挠破后感染、溃烂，遂至当地医院就诊，行下肢动脉CT血管成像示双下肢动脉闭塞，行“右下肢膝下球囊扩张术”。术后进行第3趾溃疡处清创及负压吸引治疗，创面溃烂加重，右足第2趾外侧及第3趾内侧发黑坏死，足部疼痛、发凉均未明显改善，遂至我科治疗。既往高血压病史20余年，冠心病史10年，否认吸烟史，有饮酒史50年，已戒酒3年。有高血压及糖尿病家族史。
体格检查：体温36.3 ℃，脉搏84 次/min，呼吸21 次/min，血压154/98 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，精神差，心、肺、腹部体检未见明显异常。双下肢无水肿，双侧足背动脉、胫后动脉搏动未触及。查体右足疼痛明显，疼痛数字评价量表（numerical rating scale，NRS）评分6分。左足皮肤完整，皮温稍低；右足皮温低，第2趾外侧及第3趾内侧溃烂、发黑，周围皮肤红肿，创面上附有中药粉末（图1）。
入院后检查，白细胞6.52×109/L［正常参考值（3.5~9.5）×109/L］，中性粒细胞4.95×109/L［正常参考值（1.8~6.3）×109/L］，淋巴细胞0.87×109/L［正常参考值（1.1~3.2）×109/L］，红细胞3.59×1012/L［正常参考值（4.3~5.8）×109/L］，血红蛋白117.0 g/L（正常参考值130~175 g/L），C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）20.37 mg/L（正常参考值0~10 mg/L）。红细胞沉降率58 mm/1 h（正常参考值0~28 mm/1 h）。肝功能：丙氨酸转氨酶10.5 U/L（正常参考值9~50 U/L），天冬氨酸转氨酶13.2 U/L（正常参考值15~40 U/L），碱性磷酸酶61.0 U/L（正常参考值45~125 U/L），谷氨酰转肽酶20.6 U/L（正常参考值10~60 U/L），白蛋白36.4 g/L（正常参考值40~55 g/L）。肾功能：肾小球滤过率63.74 ml/min（正常参考值90~125 ml/min），尿素氮6.44 mmol/L（正常参考值2.5~7.1 mmol/L），肌酐66 μmol/L（正常参考值44~104 μmol/L），尿酸209 μmol/L（正常参考值155~428 μmol/L）。空腹血糖4.80 mmol/L（正常参考值3.88~6.11 mmol/L）。血脂、心肌酶谱、尿常规、甲状腺功能三项等未见异常。心电图：窦性心律；下壁导联异常Q波，多数导联ST-T异常，QRS电轴左偏，顺钟向转位。踝肱指数（ankle brachial index，ABI）左侧1.52，右侧0.85。
诊疗经过：入院后给予控制血糖、降压、调脂、改善循环、营养神经等全身治疗，改善患者全身状况。考虑患足发凉、疼痛无改善，下肢仍存在严重缺血可能，建议患者行下肢动脉CT血管成像检查，根据检查结果进一步评估，判断创面处理前是否需要进行血管重建。患者及家属认为高龄患者行血管重建及手术治疗花费大，有风险，拒绝行进一步检查。遂给予全身抗感染、局部清创换药治疗。创面稍好转，于2020年7月2日出院，在家自行换药治疗。
2021年3月14日，患者因“右足破溃逐渐变黑9个月，加重1个月”第2次入院。患者于上次出院后，右足坏疽范围逐渐扩大（图2A，2B），右足疼痛逐渐加重。1个月前患者右足前足红肿、第2~5趾发黑、跖趾关节处皮肤破溃并可见分泌物，伴明显疼痛，在外院全身应用抗生素及局部换药未见效果，遂再次来我院治疗。
体格检查：体温36.5 ℃，脉搏70 次/min，呼吸18 次/min，血压175/86 mmHg。双侧足背动脉、胫后动脉搏动未触及。双侧皮温低，针刺感觉减退。右下肢疼痛明显，NRS评分6分。右足前足红肿，第2~5趾发黑，混合坏疽，创面边缘可见分泌物及渗出，可闻及臭味（图3A，3B）。
入院后检查，白细胞9.10×109/L，中性粒细胞6.12×109/L，淋巴细胞0.55×109/L，红细胞3.45×1012/L，血红蛋白114.0 g/L，CRP 18.30 mg/L。红细胞沉降率92 mm/1 h。肝功能：白蛋白35.1 g/L。B型钠尿肽前体2 710 ng/L（正常参考值300~1 800 ng/L）。尿常规、肾功能、血脂、心肌酶谱未见明显异常。心电图：窦性心律，左前分支阻滞，Ⅲ、aVF导联异常Q波，多数导联ST-T异常。ABI左侧1.63，右侧0.72。双下肢CT血管成像：腹主动脉下段、双侧髂总动脉、髂内动脉多发软硬斑，管腔轻至中度狭窄；双侧股深动脉、股浅动脉、腘动脉、胫腓干多发钙斑及混合斑，管腔轻至中度狭窄；双侧胫前动脉、腓动脉及胫后动脉软硬斑，断续显影，中至重度狭窄；左侧胫后动脉远段闭塞可能；双侧足背动脉软硬斑，断续显影，局部中至重度狭窄（图4）。
诊疗经过：入院后给予控制血糖、降压、调脂、营养神经、改善循环、间断利尿等治疗，改善全身状况。对于足部创面处理方面，给予“哌拉西林他唑”抗感染治疗。2021年3月23日于血管外科在局部麻醉下行“右下肢动脉旋切+球囊扩张术”。术后下肢疼痛改善，NRS评分3分。2021年3月29日在神经阻滞麻醉下行“经跖骨远端截趾术+载抗生素骨水泥安装术”（图5），术后常规换药、抗感染治疗，患者无疼痛，NRS评分0分。2021年3月30日患者突发胸闷、胸痛、呼吸困难。行急性心肌梗死全定量检测：肌钙蛋白Ⅰ为590 ng/L，肌红蛋白130 μg/L，肌酸激酶同工酶13 μg/L，B型钠尿肽前体23 300 ng/L。心电图：窦性心律，房性早搏，室性早搏，非特异性室内传导异常，下壁导联异常Q波，胸前导联R波递增不良，ST-T异常，下壁、后壁ST段抬高0.5~2.0 mm，QRS电轴左偏。请心内科会诊诊断为：冠心病；急性前壁心肌梗死；陈旧性下壁心肌梗死；慢性心力衰竭急性失代偿。给予抗凝、利尿、扩张冠状动脉、预防低钾等治疗。患者病情稳定于2021年4月12日出院，家属定期打开创面外敷纱布观察创面周边，并更换纱布外敷。
2021年4月19日，患者主因“创面边缘发黑4 d”第3次入院。体格检查：右足第1~5趾缺如，创面骨水泥覆盖良好，创面边缘内侧发黑、有少量渗液。因患者创面部分边缘发黑，遂于2021年4月23日在神经阻滞麻醉下拆除骨水泥，可见创面诱导膜生长良好，清除创面边缘液化感染坏死组织后继续置入载万古霉素庆大霉素骨水泥（图6）。术中取创面组织行细菌培养及药敏。根据细菌培养及药敏结果（大肠埃希菌感染）改用“头孢克洛”抗感染治疗。患者病情稳定后，创面边缘无液化感染坏死组织，无渗液，周围肉芽组织生长良好，于2021年4月24日出院自行换药治疗。
2021年6月30日，患者创面手术缝线断裂、骨水泥脱落，来我院门诊就诊。取下骨水泥发现约80%的创面面积已经上皮化（图7）。后在家自行换药，涂抹重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶治疗，创面完全愈合，患者恢复行走能力（图8）。
例2 女，78岁。2021年7月9日主因“发现血糖升高8年，右足溃烂、疼痛6个月”入院，初步诊断为：2型糖尿病，糖尿病足Wagner 4级（TEXAS 4级D期），糖尿病周围神经病，糖尿病下肢动脉闭塞症，冠心病。8年前因体检发现血糖高，诊断为2型糖尿病，给予降糖药物治疗，后未规律服药，未规律监测血糖。6个月前出现右足第1、2趾及前足足底局部皮肤发黑，周围红肿伴疼痛，呈持续性钝痛，夜间不能入睡。于当地医院治疗，诊断为糖尿病下肢动脉闭塞症，给予局部换药、控制感染等处理，右足疼痛明显，行脊髓电刺激治疗，疗效差。右足疼痛加重、溃脓、流血、骨质暴露，伴恶臭，创面迁延不愈，为进一步诊治收入我科。自发病以来，神志清，精神差，饮食差，睡眠质量差，多次夜间因疼痛不能入眠，大小便正常，体重无明显变化。既往2次因“冠心病”行“冠状动脉支架植入术”，否认高血压病史，否认脑血管病史。
体格检查：体温36.4 ℃，脉搏87 次/min，呼吸22 次/min，血压125/80 mmHg，双下肢无水肿，双侧股动脉、腘动脉搏动减弱，左侧胫后动脉、足背动脉搏动减弱，右侧胫后动脉、足背动脉未触及。右足NRS评分5分。右足第1、2趾红肿、溃烂，深达跖骨。前足足底内侧皮肤溃破，大小为7 cm×8 cm，可见肌腱及骨质暴露，覆盖较多黄色感染失活组织及脓性分泌物（图9）。
入院后检查，白细胞7.62×109/L，中性粒细胞5.05×109/L，淋巴细胞0.95×109/L，血红蛋白93 g/L，CRP为18.16 mg/L。红细胞沉降率为55 mm/1 h。肝功能：白蛋白29.9 g/L。肾功能：肾小球滤过率53.43 ml/min。空腹血糖8.6 mmol/L。ABI左侧1.48，右侧0.45。下肢动脉超声：双侧股总动脉内中膜增厚；双侧股总动脉、股浅动脉、股深动脉、腘动脉、胫后动脉、胫前动脉、足背动脉多发斑块形成；双侧下肢动脉多发局部管腔狭窄；左侧胫后动脉局部管腔闭塞可能。双下肢CT血管成像：双侧股动脉、腘动脉多发软硬斑，管腔局部中至重度狭窄，双下肢动脉硬化闭塞表现；腹主动脉、双侧髂总动脉及髂内动脉软硬斑，局部管腔轻度狭窄；双侧小腿及双足皮下水肿，右足局部结构缺损（图10）。
诊疗经过：入院给予降糖、调脂、改善循环、营养神经等治疗。患足清创换药，根据创面深部组织细菌培养及药敏结果（大肠埃希菌感染），给予“哌拉西林舒巴坦”抗感染治疗。结合下肢动脉CT血管成像及血管外科会诊意见，建议行下肢血管重建以改善足部血供，家属拒绝。因患者右足感染严重，疼痛明显，于入院第5天在全身麻醉下行“右足扩创术+经跖骨远端截肢术+载万古霉素庆大霉素骨水泥安装术”（图11）。术后第1天患者诉疼痛减轻（NRS评分2分），创面给予定期换药。术后第3天患者诉右足无疼痛（NRS评分0分），病情稳定出院。出院后足量、足疗程应用抗生素、定期换药。2021年9月，患者因手术缝线断裂、骨水泥自行脱落，至我院门诊就诊。查看手术部位可见淡红色骨水泥诱导膜生成，创面恢复良好、无渗液，周围肉芽组织生长良好，周边皮肤无红肿。考虑患者创面面积较大，有再次感染风险。为巩固疗效，加速创面生长恢复，于门诊局部麻醉下再次行“骨水泥安装术”（图12），院外规律换药。2021年11月，骨水泥再次脱落，可见创面80%上皮化愈合，中心有约1.0 cm×0.5 cm淡黄色失活组织，无渗液，创面周边无红肿。患足无疼痛，足部功能良好，手术创面处较正常皮肤组织无显著差别（图13）。
常用骨水泥的主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA），载抗生素骨水泥在骨科领域应用广泛，主要用于修复大段长骨缺损，其中的抗生素可缓慢释放，发挥持久的局部抗感染作用，对感染引起的骨缺损更有优势，还可以有效填塞创面死腔，在骨水泥周围形成生物诱导膜。诱导膜技术是目前治疗大段骨缺损的有效方法之一，其标准流程为两期手术。一期手术彻底清除死骨和坏死组织，将含抗生素的骨水泥填充清创后遗留的死腔；二期手术时取出骨水泥，在诱导膜内植骨可以形成新生有活性的骨［4］。诱导膜是一层血运丰富的纤维样结构，成熟的诱导膜具有和骨膜类似的结构［5］，其内侧为滑膜样上皮细胞，内含大量微血管和上皮细胞，外层为成纤维细胞层，由成纤维细胞、肌成纤维细胞、胶原和丰富的微血管组成［6］。诱导膜可以分泌多种细胞因子，包括血管内皮生长因子、转化生长因子-β1、成纤维细胞生长因子、骨形态蛋白-2，促进Ⅰ型胶原蛋白的表达［7, 8］，有助于间充质干细胞分化和迁移，从而促进新生血管生成［9］。间充质干细胞还具有在创伤中分化为多种皮肤细胞类型的能力，其中包括角质形成细胞，而角质形成细胞与创面再上皮化相关，促进创面愈合［10］。
近年来，应用载抗生素骨水泥作为治疗慢性骨髓炎及糖尿病足溃疡的研究越来越多，取得了很好的临床疗效［11, 12, 13, 14］。Mendame Ehya等［12］对载抗生素骨水泥治疗糖尿病足溃疡合并骨髓炎的患者进行了1项随机对照试验，将36例患者随机分成对照组和研究组，研究组患者接受载抗生素骨水泥作为主要治疗，而对照组患者接受常规真空密封引流治疗，结果显示，与对照组相比，研究组患者在基线病原体根除、NRS疼痛评分、住院时间及费用、创面缩小程度、愈合时间、低并发症发生率、感染复发等方面差异均有统计学意义，从而得出载抗生素骨水泥适用于治疗糖尿病足感染创面的结论。1项评估两阶段手术疗法（包括载万古霉素骨水泥植入和诱导膜形成）治疗糖尿病足溃疡的回顾性研究显示，与常规清创组相比，在糖尿病足溃疡感染但不适合血管介入治疗的患者中，植入PMMA组的患者清创频率明显减少，愈合时间更短，得出两阶段手术疗法是改善糖尿病足溃疡愈合有效方法的结论［13］。Melamed和Peled［14］回顾性分析了20例患者采用清创术后植入抗生素骨水泥治疗糖尿病足骨髓炎的临床疗效，发现通过广泛清创和使用抗生素骨水泥可以成功治疗糖尿病足溃疡感染，填补了清创造成的空腔，使大多数患者避免了截肢。
由于糖尿病足患者存在严重的下肢缺血、下肢神经病变及伴发多种合并症及伴发症，抗感染能力及创面修复能力较弱，创面愈合一般需要数周至数月，甚至数年。糖尿病足的常规治疗方法主要是全身应用抗生素、彻底清创、定期换药、局部使用特殊敷料、负压吸引等，创面较大者还需适时进行植皮或皮瓣移植手术。往往需要频繁换药、创面为开放性，故感染风险较高，长期全身应用抗生素还带来细菌耐药的风险和加重全身器官的负担。与骨科创面不同的是，糖尿病足较少造成大段长骨缺损，多为足部的骨坏死或未波及骨骼的感染性创面，患者往往合并多种基础疾病，骨水泥中的抗生素局部释放可以有效地控制创面感染，减少全身应用抗生素，且由于骨水泥填塞了创面空腔并封闭创面，还减少了换药次数和感染风险。骨水泥填塞后只需观察2 d，患者就可以出院居家护理观察，护理操作简单，出院前教育家人或利用远程电子信息技术指导家人可自行完成。大大减少了住院时间和医疗费用，节省了医疗资源，缓解了患者和家属的焦虑，也有助于和谐医患关系。
我们报道的2例高龄糖尿病足患者均存在严重的冠心病和下肢动脉闭塞症及足感染、骨髓炎，在当地医院采用多种治疗仍不能有效缓解患足疼痛、控制创面感染。患足疼痛与感染未控制及局部缺血有关，为有效缓解疼痛，必须清创去除感染坏死组织。清创去除感染的骨及软组织后，创面为较大空腔，基于患肢缺血严重、高龄、基础病多，难以实施皮瓣移植，常见的负压吸引治疗需要多次治疗，且耗时长，疗效难以保证。在清创后应用抗生素骨水泥治疗，经短期住院后，居家护理康复，手术后患足疼痛即刻明显缓解。2例患者第1次安装骨水泥后过段时间均因缝线断裂脱落，第2次安装骨水泥时诱导膜基本形成，简单清创周边感染坏死组织后迅速完成抗生素骨水泥安装，例1仅住院2 d，例2门诊即可完成操作。2例均创面修复良好，例1恢复下地行走，例2创面基本愈合，剩余20%创面在愈合中。这2例患者创面疼痛，必须清创去除感染坏死组织，所遗留的较大死腔应用抗生素骨水泥填塞，封闭创面的同时又能局部抗感染，解决了由于患者自身状况不能或不适合应用现有治疗（如皮瓣移植、负压吸引等）以创面修复方法的棘手问题。以往应用抗生素骨水泥治疗的创面多采用3~8周后取出进行二期治疗的方案，和国内研究相符［12, 13, 14］，而我们的2例患者，数月内一直应用该疗法，创面逐渐愈合。整个治疗过程，住院时间短、手术过程简单、花费少、效果满意，提示长期应用抗生素骨水泥对一些其他常规方法无法修复的创面可能有较好的效果，对某些糖尿病足患者的创面修复，数次序贯应用抗生素骨水泥或许是一种更简捷、更有效、成本效果比更优的治疗选择，有望取代如皮瓣移植、植皮等常规修复方法。
综上，载抗生素骨水泥为糖尿病足创面的修复提供了全新的思路，对糖尿病足创面的治疗展现出满意的结果。但该方法仍存在许多问题需要进一步研究，例如尚缺乏大样本、高质量的临床证据；糖尿病足创面不同时期的骨水泥诱导膜成分的差异；进行二期手术拆除骨水泥的最佳时间节点等。相信随着研究的不断深入，这些问题终将被逐一解决。
所有作者声明无利益冲突
