随着围产医学和新生儿重症技术的发展，越来越多的危重新生儿得到成功救治。早产儿因病情危重或频繁实验室检查导致的医源性失血常需在出生后第1周接受1次或多次输血 ^{［1, 2］}。输血来源多为成人献血者的红细胞，主要含有成人血红蛋白（adult haemoglobin，HbA），而新生儿红细胞主要含有胎儿血红蛋白（fetal haemoglobin，HbF），其对氧的亲和力高于HbA，输血后HbA比例增加引起氧解离曲线右移^［3］，使血浆中溶解氧的比例及未成熟组织暴露于氧的程度增加，由此产生的氧化应激可能导致新生儿氧自由基疾病，包括早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、缺氧/出血性脑损伤和坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）^［4］。现将HbF水平与早产儿常见并发症相关性研究进展综述如下。

HbF是胎儿在宫内最后7个月的主要携氧蛋白，在妊娠晚期占70%~80%以上，生后随着内源性HbA不断生成，HbF比例逐渐降低，约在6月龄时HbF下降至1%^［5］。HbF由两条α链和两条γ链组成，HbF的整体三维结构与HbA非常相似，但γ链中39个氨基酸不同，影响了HbF的物理和化学性质。HbF与2，3-二磷酸甘油酯结合相对较少，使其对氧的亲和力更高^［6］。

胎儿含有高水平的HbF，氧解离曲线左移、斜率变陡，因此胎儿在宫内氧分压较低的环境下仍可维持较高氧饱和度，足以满足正常氧代谢。氧化损伤是早产儿常见并发症的生理病理基础^［7］，在发育后期或分娩时暴露于较高的氧浓度可导致氧化应激水平升高，过多H₂O₂会触发抗氧化酶系统，包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶，而HbF还可发挥氧化还原作用，保护胎儿免受氧化应激损伤^［8］。与HbA相比，HbF产生一氧化氮的能力更强^［9］，在调节血管张力和血流中发挥重要作用。此外，HbF可更有效地维持血红蛋白的四聚体完整性，阻止有毒游离血红素的释放^［10］。早产儿维持高水平HbF对逐渐适应富含氧气的生后环境至关重要。

ROP是眼部视网膜血管增生性疾病，是早产儿和低出生体重儿致盲的主要原因^［11］。ROP的发生和发展与过度氧暴露密切相关。最近研究表明，ROP的发生与HbF比例下降和出生时长期低HbF水平有关^{［12, 13］}。输血和医源性失血是HbF水平下降的主要原因，研究显示，平均胎龄25周的超早产儿在生后第1周输血20 ml可使氧饱和度0.50时氧分压由18.5 mmHg上升至21 mmHg，即血红蛋白-氧解离曲线向右移动^［3］，从而增加发育中视网膜的氧供应，被视网膜相关受体认为是高氧血症，抑制血管内皮生长因子和降低胰岛素样生长因子1水平，干扰其血管形成。

Lust等^［12］回顾性研究中纳入1 635例早产儿（胎龄≤32周或体重≤1 500 g），结果显示出生前10天输注红细胞可使严重ROP发病风险增加（OR=3.8，95%CI 1.8~8.1）。早产儿输血导致非生理性HbA进入新生儿循环，由于对氧的亲和力不同，HbA会比HbF释放更多的氧进入视网膜。Podraza等^［14］发现当早产儿视网膜中达到特定氧分压，HbA会释放80%的氧，HbF只释放35%的氧。Stutchfield等^［13］前瞻性队列研究显示，与未发生ROP的早产儿相比，发生ROP的早产儿初始HbF百分比相似（83.3%比92.3%，P=0.06），但住院期间平均HbF百分比显著降低（61.75%比91.9%，P=0.0001）。Hellström等^［15］发现生后第1周HbF每增加10%，ROP发病风险减少17%（OR=0.83，95%CI 0.71~0.97），表明早产儿早期HbF低水平与视网膜神经血管发育异常相关，而HbF高水平对早产儿 ROP有保护作用。

BPD是在遗传易感性基础上不成熟的肺组织受到各种不利因素损伤后异常修复的结果，如氧中毒、气压伤、容量伤、炎症等。BPD除常见病因外，可能还与医源性失血及输血后HbF水平变化相关。研究发现极早产儿出生后前2周采血所致的医源性失血平均为40 ml/kg，相当于循环血容量的58%，经胎龄和出生体重标准差评分校正后结果显示，生后1~7 d内失血量与BPD发生率增加相关（失血量每增加10 ml，OR=2.4，95%CI 1.1~5.4）^［16］。De Halleux等^［3］发现极低出生体重儿早期输血可显著改变HbF百分比，输血20 ml可使HbF由92.9%下降至42.6%。Hellström等^［17］进一步评估452例早产儿（平均胎龄26.4周）生后第1周HbF与BPD之间的关系，发现平均HbF为80%时BPD发生率为20%，平均HbF为40%时BPD发生率为90%，HbF每增加10%，BPD发病风险减少36%（OR=0.64，95%CI 0.49~0.83）。Patel等^［18］研究发现极低出生体重儿输血量每增加20 ml，BPD发病风险增加5%（OR=1.05，95%CI 1.02~1.07）。

正常情况下，随着HbA内源性生成，HbF比例逐渐降低，失血或输血使HbF水平早期快速下降，HbF与HbA比例改变，从而直接影响氧解离曲线，增加组织暴露于氧的机会，导致BPD发病风险增加。但HbF水平快速下降也可能是内源性血液成分丢失的结果，血循环中细胞生长因子从胎儿到出生后过渡期突然下降已被证实与BPD有关^{［19, 20］}。由此可见，HbF水平与BPD存在一定联系，是否为直接相关仍有待研究。

Ramaekers等^［21］分析早产儿输注成人红细胞前后的HbF和脑氧运输量，结果显示，更高水平的HbF可以增加大脑氧的转运，当HbF水平低于30%时，实际脑氧运输量最低，当HbF比例超过30%，脑氧运输量逐步增加。Watanabe等^［22］提出了一种检测足月儿、晚期早产儿、早期早产儿神经血管和代谢功能发育细微差异的方法，利用功能性近红外光谱研究了氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白自发低频振荡变化的时均相位差，发现脑组织氧饱和度的减少并非由血红蛋白浓度或红细胞压积降低引起，而是由血红蛋白氧亲和力的变化引起。说明高水平HbF及其与氧的高亲和力对早产儿脑氧运输起到有益作用，对暂处于缺氧条件下的早产儿脑组织有一定保护作用。

脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）是早产儿常见的脑损伤之一。Christensen等^［23］发现生后第1周接受红细胞输注的极低出生体重儿中，IVH发生率为27%，未接受早期红细胞输注的患儿IVH发生率不到2%。D'Amato等^［24］6年单中心研究共纳入181例胎龄≤32周的早产儿，结果显示输注红细胞是发生严重IVH的独立危险因素，接受输血的次数与IVH发生率相关（OR=1.9，95%CI 1.3~2.7）。目前尚不清楚早产儿输血后IVH的具体原因，可能由活性氧和内皮细胞活化等因素介导^［7，25］，这与输血后早产儿未成熟组织氧暴露增加和抗氧化能力下降有关；此外，输血的机械或生化特性可能导致早产儿脆弱的生发基质或脉络丛中的毛细血管搏动，毛细血管压力增加，发生IVH，而HbF能更快更广泛地产生游离一氧化氮，增强血管舒张功能^［9］，推测高水平HbF对减少IVH有一定作用，但现有研究仍不能确定HbF水平变化与IVH存在相关性。

早产儿对生后环境适应、氧疗、贫血或感染引起的氧化损伤的保护能力不足，由此产生的氧化应激可导致NEC^［4，7］。MohanKumar等^［26］动物实验发现红细胞输注可引起贫血幼鼠出现肠黏膜炎症、巨噬细胞浸润，并在巨噬细胞和附近的上皮细胞中检测到脂质过氧化，认为氧化应激可能是输血相关肠道损伤的替代机制。Lee等^［27］对250例极低出生体重儿进行回顾性研究，109例（43.6%）住院期间需要输注红细胞，多因素分析显示输血与NEC显著相关（OR=3.400，95%CI 1.366~8.460）。程舒鹏等^［28］对198例胎龄<34周早产儿NEC危险因素的病例对照研究发现，输血可增加NEC发病风险（OR=3.33，95%CI 1.76~5.78）。输血使全身血液重新分布，可导致肠道缺血缺氧及再灌注损伤，释放炎性细胞因子，同时产生大量自由基，两者相互作用导致NEC发病风险增加^［7］。高水平的HbF由于可发挥更强的氧化还原作用，能中和更多过氧化物并清除自由基^［8］，其具备的特殊理化特性似乎对NEC的发生有保护作用，但尚需大量研究支持这一观点。

脐带挤压及脐带延迟结扎可有效维持胎儿高水平血液成分，减少或延迟早产儿输血有利于生后循环稳定，减少早产儿相关疾病的发生风险，改善不良结局^{［29, 30, 31］}。Widness等^［32］研究显示，出生体重1 000 g的早产儿每抽取6~7 ml血液相当于成人失血450 ml，并表明失血、输血与实验室取样检查频率存在关联，医源性失血可能是HbF丢失的主要原因。可以通过使用无创监测仪器，将血液标本限制在最低所需量，从而减少医源性失血。此外，早期使用促红细胞生成素可缓解贫血进程，对减少后续输血导致的HbF低水平有一定作用^［33］。近年来研究发现输注异基因脐血浓缩红细胞可预防需输血早产儿HbF丢失，显示异基因脐血应用的可行性和安全性，并与低ROP发病率相关^{［34, 35］}。

综上，维持高水平HbF对生后环境适应、减少ROP和BPD的发生风险、改善脑氧的运输有一定作用，目前尚无确切研究证实HbF水平下降与IVH及NEC相关，但HbF的作用不应被忽视。临床应严谨评估实验室检查的必要性，尽可能减少医源性失血，根据病情严格把控输血指征，异基因脐血红细胞有望成为早产儿输血时的红细胞来源。