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化脓性脑膜脑炎的急性期诊治
中华神经科杂志, 2022,55(8) : 877-885. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20220421-00321
摘要

化脓性脑膜脑炎是一种临床表现较严重、诊治耗费较大、预后较差的颅内感染性疾病,早期诊断和积极治疗有助于改善疾病预后。明确化脓性脑膜脑炎急性期的内源性或外源性致病因素、流行病学和病原菌特征、临床表现和分类、影像学改变及实验室特点,有利于对该疾病的准确诊断和有效治疗,并提高临床诊治水平,对患者的预后至关重要。

引用本文: 肖波, 胡凯. 化脓性脑膜脑炎的急性期诊治 [J] . 中华神经科杂志, 2022, 55(8) : 877-885. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20220421-00321.
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编后

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中枢神经系统感染是病原微生物侵犯中枢神经系统实质、被膜和血管后引起的急性或慢性炎性疾病。在致病的病原微生物中,尤以细菌最为常见,可由于化脓性细菌感染导致急性脑和脊髓及其软膜、蛛网膜下腔和脑脊液的炎症,称为化脓性脑膜脑炎。该类炎症在急性期还可形成脑脓肿、脑室炎,是一种临床表现较严重、诊治耗费较大、预后较差的颅内感染性疾病。

引发化脓性脑膜脑炎的致病因素包括内源性因素和外源性因素。内源性因素是指继发于神经内科疾病或主要由神经内科诊治处理的颅脑或脊髓内感染,感染途径包括:(1)血行感染,如继发于菌血症、败血症或其他部位化脓性感染病灶循脉管系统所致;(2)邻近病灶直接侵犯,如在鼻窦炎、中耳炎、牙周脓肿或颅骨骨髓炎等情况下,病原菌直接侵袭病灶相邻部位;(3)颅内病灶直接蔓延,如幕上或幕下脑脓肿破溃进入蛛网膜下腔或脑室系统内,感染逐渐扩散。外源性因素是指继发于神经外科疾病或需要由外科处理的颅内感染,包括颅脑创伤引起的颅内感染,神经外科手术后颅内积脓、化脓性脑室炎或继发性脑脓肿,脑室-腹腔分流术或腰大池引流术后因逆行性细菌感染导致的脑膜炎或脑室炎1。目前,随着抗生素药物的使用普及率增高,由于内源性因素引发的化脓性脑膜脑炎的发生率有下降趋势,但继发于外源性因素如开放性颅脑损伤、脑脊液漏、脑室外引流术、颅内人工植入材料或开颅手术后等引起的化脓性颅内感染有逐渐增长的趋势。

我们将从化脓性脑膜脑炎的流行病学和病原菌特征、临床表现和分类、影像学改变和实验室检查、诊断和治疗、常见并发症等方面,总结内源性或外源性因素引起化脓性脑膜脑炎的急性期诊治要点,有利于增强临床医师对化脓性颅内感染性疾病的认识,提高对该大类疾病的临床诊治水平。

一、化脓性脑膜脑炎的流行病学特征和病原菌分类

化脓性脑膜脑炎按其常见的病原菌可分类为革兰阳性菌感染所致化脓性脑膜脑炎和革兰阴性菌所致化脓性脑膜脑炎两大类。内源性或外源性因素引起的化脓性脑膜脑炎,均可由革兰阳性菌或革兰阴性菌的细菌性感染所导致。相对而言,内源性因素引发感染时,革兰阳性菌更为常见;外源性因素引发感染时,革兰阴性菌更为常见(表1)。

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表1

内源性或外源性因素致病的化脓性脑膜脑炎的病原菌分类和感染途径

Table 1

Pathogen classification and infection routes of suppurative meningoencephalitis caused by intrinsic and extrinsic factors

表1

内源性或外源性因素致病的化脓性脑膜脑炎的病原菌分类和感染途径

Table 1

Pathogen classification and infection routes of suppurative meningoencephalitis caused by intrinsic and extrinsic factors

项目内源性因素引起的化脓性脑膜脑炎外源性因素引起的化脓性脑膜脑炎
常见病原菌类别革兰阳性菌革兰阴性菌
常见病原菌种类肺炎链球菌、脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及铜绿假单胞菌
其他病原菌种类大肠杆菌、B族链球菌、李斯特菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌、厌氧杆菌、沙门菌以及绿脓杆菌金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、表皮葡萄球菌
感染途径血行感染、邻近病灶直接侵犯、颅内病灶直接蔓延颅脑创伤引起、颅脑手术后引起
典型举例菌血症、败血症、鼻窦炎、中耳炎开颅手术后的脑膜炎、脑脓肿或脑室炎

内源性因素引起的化脓性脑膜脑炎,其常见病原菌有一定的致病特点:(1)肺炎链球菌好发于存在邻近及远隔部位感染的患者及免疫力低下或缺陷者。(2)脑膜炎双球菌感染好发于儿童或青年人。(3)流感嗜血杆菌脑膜脑炎好发于6岁以下婴幼儿。上述3种细菌(肺炎链球菌、脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌)引起的化脓性脑膜脑炎占罹患群体的80%以上。(4)大肠杆菌、B族链球菌是新生儿脑膜脑炎最常见的致病菌。(5)李斯特菌可导致单核细胞增生,可引起约1/3的革兰染色阳性化脓性脑膜脑炎。(6)其他常见致病菌还有金黄色葡萄球菌、变形杆菌、厌氧杆菌、沙门菌以及绿脓杆菌。

外源性因素引起的化脓性脑膜脑炎,其常见病原菌包括革兰阴性菌、革兰阳性菌或混合存在:(1)革兰阴性菌多见于外源性因素导致的感染,常见病原菌包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等;总体上,革兰阴性菌的感染率近50%,且有逐渐上升的趋势,部分患者可合并2种以上革兰阴性菌感染。(2)外源性因素引起的化脓性脑膜脑炎也可出现革兰阳性菌感染,常见病原菌包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌等。

二、化脓性脑膜脑炎急性期的临床分类和表现
(一)临床分类

化脓性脑膜脑炎急性期可根据病原菌种类、解剖部位、感染严重程度的差异进行分类。

1.根据病原菌种类:分为革兰阳性菌感染、革兰阴性菌感染、混合型感染。

2.根据解剖部位:分为脑炎(侵犯脑实质)、脑膜炎(侵犯软膜)、脑膜脑炎(脑膜和实质同时受累)、脑脓肿(多为局灶性)和脑室炎(脑室系统内)。

3.根据感染的严重程度:分为轻度、中度和重度(表2)。

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表2

化脓性脑膜脑炎根据感染的严重程度分类

Table 2

Classification of suppurative meningoencephalitis according to infection severity

表2

化脓性脑膜脑炎根据感染的严重程度分类

Table 2

Classification of suppurative meningoencephalitis according to infection severity

程度体温(℃)意识状态格拉斯哥昏迷量表评分(分)体征脑脊液改变影像学改变
轻度>38意识清楚13~15颈抵抗黄色或混浊、白细胞计数为(50~500)×106/L无明显脑室炎或脑室积脓
中度>39意识障碍≥9、<13颈抵抗显著明显混浊、白细胞计数多在1 000×106/L以内,可出现全身炎性反应无明显脑室炎或脑室积脓
重度>39或<36意识昏迷≤8颈抵抗十分显著明显脓性或浑浊、白细胞计数多在1 000×106/L以上、葡萄糖含量常小于1 mmol/L,可低至0.1 mmol/L以下可出现脑室内积脓、颅内多房性脓腔
(二)临床表现

1.主要症状:(1)细菌性感染症状:持续性高热、寒战,上呼吸道感染,患者表现为体温升高,可有心率和呼吸频次加快、全身炎性反应表现;如出现血压降低或乳酸水平增高,常提示预后不良。(2)意识障碍和精神改变:躁动谵妄、嗜睡、昏睡或昏迷等进行性意识障碍;老年患者更易出现意识障碍。(3)颅内压增高:表现为剧烈头痛、恶心呕吐、视盘水肿等。(4)局灶症状:以皮质定位为主的局部神经功能障碍,出现对应症状,如癫痫、单瘫等。(5)其他症状:如皮疹、皮肤瘀点瘀斑、红色斑丘疹,主要见于躯干、下肢、黏膜及结膜,偶可见于手掌或足底;部分患者出现下丘脑或垂体功能下降。

2.主要体征:(1)脑膜刺激征阳性:表现为明显颈抵抗、克尼格征阳性等。新生儿、老年人或昏迷患者脑膜刺激征常不明显。劲抵抗显著是最有意义的体征,克尼格征阳性与否不能作为排除化脓性脑膜脑炎诊断的标准。(2)腹腔感染体征:脑室-腹腔分流术、腰大池-腹腔分流术后,存在腹腔感染的患者可表现为腹部压痛、反跳痛,并在分流管沿皮下走行的部位附近出现局部红肿压痛等。

三、化脓性脑膜脑炎的影像学改变

仅有脑膜受累的患者,MRI增强后仅见脑膜和近皮质部位的强化。累及脑实质的患者MRI从早期即可出现T2、DWI序列上的异常信号改变。对于脑脓肿患者,增强MRI仍是诊断和定位的首选检查。DWI序列和表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值匹配分析对脑脓肿的包膜时相与脑肿瘤的囊变或坏死有鉴别意义。急性期脑脓肿的DWI/ADC信号为高/低,而脑肿瘤的囊变或坏死区在DWI/ADC信号为低/高。化脓性颅内感染的影像学鉴别要点详见表3

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表3

化脓性颅内感染中脑膜脑炎、脑脓肿和脑室炎的影像学鉴别要点

Table 3

Magnetic resonance imaging key points in differentiating subtypes of suppurative intracranial infection

表3

化脓性颅内感染中脑膜脑炎、脑脓肿和脑室炎的影像学鉴别要点

Table 3

Magnetic resonance imaging key points in differentiating subtypes of suppurative intracranial infection

影像学序列脑膜脑炎脑脓肿脑室炎
弥散加权成像(DWI)DWI高信号,可鉴别包膜期脑脓肿与颅内肿瘤坏死囊变包膜期早期边界清楚的薄壁病灶在DWI上呈高信号分层的碎片DWI弥散受限
液体衰减反转恢复序列病灶、脑沟、脑池内呈高信号脑炎期和包膜期信号有差异脑室旁异常高信号
T1WI增强序列病灶、渗出液和脑表面(软脑膜)强化;延迟增强是检查软脑膜疾病的最敏感序列显著不规则环形增强明显室管膜增强伴脑室扩大
(一)化脓性脑膜脑炎的影像学诊断要点

1.FLAIR像:病灶、脑沟、脑池内呈高信号。

2.T1WI增强扫描:病灶、渗出液和脑表面(软脑膜)强化;延迟增强扫描是检查软脑膜疾病的最敏感序列。

3.DWI:有一定鉴别诊断作用,对检查合并病变没有帮助。

4.T1WI增强:显示颅底脑膜炎,是化脓性感染的典型表现之一,但也可出现在结核、新型隐球菌感染、神经梅毒、结节病、淋巴瘤等疾病。

影像学技术不仅可很好地显示脑膜脑炎的影像学改变,还可以很好地显示并发病变,如颅内积脓、缺血、脑积水、脑炎改变;但化脓性脑膜脑炎是实验室诊断,而非影像学诊断,需结合临床表现、实验室检查,即使影像学正常也不能除外。

(二)脑脓肿的影像学诊断要点

1.环形增强病灶,伴T2WI环形低信号和弥散受限。

2.病变常位于幕上的额叶、顶叶。

3.脓肿分为4个病理阶段:脑炎期早期、脑炎期晚期,包膜期早期、包膜期晚期。

4.脓肿在不同的发展时期影像学表现不同。

5.在脑炎期早期可见边界不清的T2WI高信号改变,T1WI增强扫描可见斑片状增强。

6.在脑炎期晚期T1WI增强扫描上可见显著不规则的环形增强。

7.包膜期早期T1WI增强扫描上可见边界清楚、薄壁的环形增强。

8.包膜期晚期T1WI增强扫描上显示空洞塌陷、囊壁增厚。

9.磁共振波谱成像示中心坏死区可见醋酸盐峰、乳酸盐峰、丙氨酸峰、琥珀酸盐峰、丙酮酸峰和氨基酸峰。

10.最佳诊断要点:在脓肿发展的不同阶段,患者的影像学表现不同,包膜期早期呈边界清楚、薄壁环形增强,环形增强病灶在DWI上呈高信号、ADC值降低,T2环形低信号,伴环绕的水肿,是较典型的脑脓肿影像学改变。

(三)脑室炎的影像学诊断要点

1.DWI:可见特征为分层的碎片弥散受限,伴ADC值减低。

2.T1WI增强扫描:可见明显的室管膜增强伴脑室扩大。

3.超声:可见脑室扩大伴室管膜和碎片回声。

4.最佳诊断要点:脑室扩大伴碎片,室管膜异常,T2WI/FLAIR脑室周围高信号。

四、化脓性脑膜脑炎的急性期实验室检查
(一)血常规

患者外周血中的白细胞总数或中性粒细胞百分比可明显增高,白细胞计数常大于10.0×109/L,中性粒细胞百分比常大于80%,严重感染或老年患者白细胞计数可减少或正常。

(二)脑脊液化验

1.腰椎穿刺+脑脊液测压:腰椎穿刺脑脊液压力常大于200 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa);急性期脑脊液的外观浑浊或呈脓性表现。

2.脑脊液常规:化脓性脑膜脑炎患者的脑脊液常规中,白细胞计数常大于1 000个/L,多在1 000~10 000个/L,多核细胞百分比大于70%,中性粒细胞占绝对优势。当白细胞计数低于1 000个/L时,尚不能完全排除细菌性感染的可能,仍需结合患者罹患化脓性颅内感染的危险因素、疾病病程发展、临床症状和体征、是否使用抗菌药物治疗、脑脊液中多核细胞比例的动态变化以及脑脊液和外周血中葡萄糖水平比值等情况,进行综合考虑和分析。

3.脑脊液生化:正常脑脊液生化中的葡萄糖浓度为2.5~4.5 mmol/L,受血清葡萄糖影响,脑脊液中葡萄糖水平是血清葡萄糖水平的2/3(66%)左右,故在检测脑脊液中葡萄糖含量的同时,应检测血清中的葡萄糖含量,并简单计算比值和分析。如脑脊液中葡萄糖与同期血清中葡萄糖含量的比值低于40%则被认为异常,化脓性脑膜脑炎患者脑脊液中的葡萄糖含量常低于这一比值。化脓性脑膜脑炎患者脑脊液中的蛋白含量明显增多(多>1 g/L),氯化物水平降低,乳酸多高于0.3 g/L。

(三)脑脊液涂片及微生物培养

1.脑脊液涂片+微生物培养的注意事项:如怀疑化脓性脑膜脑炎的诊断时,应在抗菌药物经验性使用或更换抗菌药物之前,选取给予抗菌药物的谷浓度时间点,收集血清和脑脊液样本,行脑脊液的革兰染色涂片、脑脊液微生物培养+药敏;在留取脑脊液培养病原微生物的同时,应行2~4次血培养2。如存在颅脑外伤手术或颅脑分流手术患者,应对外科手术后的切口脓性分泌物、怀疑可能是细菌性感染来源的引流管头端、外科手术已取出的植入物等标本,及时送检脑脊液涂片、进行病原微生物培养。细菌涂片和细菌培养可有效地检出病原微生物。

2.脑脊液涂片+微生物培养的取样要求:在采集脑脊液标本时,建议在严格无菌操作下,采集3管标本,第1管标本送检脑脊液生化,第2管和第3管标本送检脑脊液常规、病原微生物培养+药敏或微生物宏基因组二代测序(mNGS)2。对于普通细菌培养,留取2 ml脑脊液即可,应同时送检脑脊液革兰染色涂片,因脑脊液涂片报告结果速度明显快于微生物培养,可用于及时指导治疗和抗菌用药调整2

3.脑脊液涂片+微生物培养阳性率高低的影响因素:在临床实践中,脑脊液病原微生物培养的阳性率不高3,1次送检时可能无法获得阳性结果,延误病原微生物的有效判断和治疗,这与送检脑脊液标本中的细菌浓度高低、近期是否应用抗菌药物治疗以及细菌对抗菌药物的反应性等多种因素有关。如怀疑化脓性脑膜脑炎患者的首次脑脊液微生物培养结果,建议考虑连续进行2~3次腰椎穿刺+化验,获取标本送脑脊液微生物培养。

(四)病原微生物mNGS

目前已广为开展的mNGS技术的优势之一在于其实现了病原菌检测技术的革新,是一种不依赖于病原微生物培养的新方法。其通过病原菌的核酸提取和标本预处理,在测序平台上直接进行高通量测序,然后通过生信分析、与病原菌基因数据库进行比对,根据获得的基因序列信息判断临床送检标本中的具体病原微生物。

该方法的另一优势在于其可迅速检测临床标本中的病原微生物DNA或RNA序列,对临床急需获得病原菌类别的危急重症或抗菌治疗效果不佳、病原菌无法完全明确的患者,具有传统微生物培养方法不可比拟的优点3:如临床病情危重患者、特殊免疫抑制宿主、反复住院的重症感染患者,无法通过微生物培养尽快明确病原菌时可采用mNGS技术;对于反复微生物培养阴性且治疗效果不佳或出现新发未知的病原微生物并具有传染性、必须尽快明确新发的病原微生物种属或存在长期不明原因发热的病原微生物感染者可采用mNGS技术。

五、化脓性脑膜脑炎的急性期诊断

化脓性脑膜脑炎的诊断级别分为临床诊断和病原学确诊。

(一)临床诊断的必要条件

1.临床表现:(1)全身炎性反应或全身感染的表现:急性起病,出现高热(体温>38 ℃)或低体温(体温<36 ℃)、心率增快(>90 次/min)、呼吸增快(>20 次/min)以及其他全身感染表现。(2)颅高压表现:头痛、呕吐、视乳头水肿、视神经盘水肿等症状或体征。(3)意识或精神改变:嗜睡、昏睡或昏迷,不同程度的意识水平下降或出现意识内容障碍、谵妄等症状。(4)脑膜刺激征:出现颈强直、克尼格征和布鲁津斯征阳性。(5)伴随症状:癫痫、单瘫等局灶性神经功能缺失或障碍,局灶性神经功能缺损症状与感染损伤的大脑功能区不同有关。(6)继发症状:出现水电解质平衡紊乱、蛛网膜颗粒吸收障碍导致的脑脊液循环障碍、内分泌代谢功能异常等。

2.血液感染指标:血常规中的白细胞和中性粒细胞比值增高,白细胞计数大于 10×109/L,中性粒细胞比例大于80%;C反应蛋白、降钙素原水平可增高超出正常范围。

3.颅内压测压和脑脊液化验:(1)颅内压测压:化脓性脑膜脑炎患者腰椎穿刺脑脊液测压值经常大于200 mmH2O。(2)脑脊液性状:急性期脑脊液多呈浑浊或脓性。(3)脑脊液常规:白细胞计数常超过100×106/L,中性粒细胞百分比常在70%以上。(4)脑脊液生化:脑脊液中葡萄糖含量的绝对值常低于2.2 mmol/L,葡萄糖脑脊液含量/血清含量低于40%。

4.影像学改变:头颅MRI成像DWI、FLAIR、T1增强序列上,可见化脓性脑膜脑炎的病灶、渗出、脑实质或软脑膜异常强化;化脓性脑室炎患者中可出现脑室系统扩张、脓性液平面、液气平面伴坏死组织和碎片;脑脓肿在包膜形成期可见明显环形异常强化。

(二)病原学确诊的必要条件

在符合临床诊断必要条件的基础上,同时符合下面的必要条件。

脑脊液涂片和微生物培养:阳性。标本来源包括:穿刺或引流获取的脑脊液,术中获取的组织和液体标本,术后切口分泌物或引流液标本。除外标本污染和细菌定植的特殊情况,从涂片、脑脊液、组织标本、引流液等标本来源培养出种属明确的阳性病原微生物,是诊断化脓性颅内感染的“金标准”。在某些情况下,病原微生物mNGS也能协助诊断。

六、化脓性脑膜脑炎的急性期治疗
(一)内科抗菌药物治疗

1.抗菌药物根据药代动力学/药效学分类:抗菌药物治疗感染性疾病的疗效取决于药物在血液、体液和组织中是否达到抑制或杀灭病原微生物的浓度。正确地选用抗菌药物是治疗化脓性颅内感染的关键,必须选择和使用对病原菌敏感的抗菌药物,并需要确定最佳的给药途径、计算精确的给药剂量。传统上对抗菌药物的药效学参数主要以最低抑菌浓度(MIC)、抗菌后效应(PAE)等为指导,最新抗菌药物治疗学强调将药代动力学与药效学参数综合分析,根据抗菌药物药代动力学/药效学的相关特性,将抗菌药物分为浓度依赖型和时间依赖型,并考虑有无PAE,将不同类别抗菌药物进行分类(表4),最重要的药代动力学/药效学参数包括治疗药物浓度的曲线下面积(AUC)、时间(T)>MIC、AUC>MIC等。

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表4

抗菌药物按时间依赖型、浓度依赖型分类

Table 4

Classification of time-dependent and concentration-dependent anti-biotic drugs

表4

抗菌药物按时间依赖型、浓度依赖型分类

Table 4

Classification of time-dependent and concentration-dependent anti-biotic drugs

分类药代动力学/药效学参数药物
时间依赖型(短PAE)时间(T)>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉素、克林霉素、伊曲康唑、氟胞嘧啶
时间依赖型(长PAE)AUC>MIC四环素、糖肽类、唑类抗真菌药、恶唑烷酮类、阿奇霉素、链霉素
浓度依赖性AUC(24 h)>MIC或Cmax>MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、酮内酯、甲硝唑、制霉菌素、两性霉素B

注:PAE:抗菌后效应;MIC:最低抑菌浓度;AUC:曲线下面积;Cmax:血药峰浓度

2.抗菌药物的用药原则:(1)应尽量在使用抗菌药物之前,留取患者的血液、脑脊液、手术切口分泌物标本,完成脑脊液常规、脑脊液生化、脑脊液涂片、脑脊液培养+药敏试验;为避免耽误患者病情,可尽早行经验性抗菌药物治疗4, 5。(2)抗菌药物首选血脑屏障通透性较高的药物,同时应考虑抗菌谱的广度和深度、兼顾革兰阳性菌和革兰阴性菌的种类,临床常选择头孢曲松、美罗培南、万古霉素等药物进行单药或联合治疗。以药代动力学理论为指导,评估抗菌药物的血脑屏障通透性,采用的计算指标主要是脑脊液/血清的药物浓度AUC(AUC脑脊液/AUC血清)比值,以50%为高界值点,以5%为低界值点,将AUC脑脊液/AUC血清比值分为3等级,当大于50%时为高通透性,当处于5%~50%时为中等通透性,当小于5%时为低通透性6, 7, 8, 9, 10表5)。

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表5

化脓性颅内感染常用抗菌药物根据血脑屏障通透性分类11

Table 5

Classification based on blood-brain barrier penetrability for anti-biotic drugs commonly used in suppurative intracranial infection

表5

化脓性颅内感染常用抗菌药物根据血脑屏障通透性分类11

Table 5

Classification based on blood-brain barrier penetrability for anti-biotic drugs commonly used in suppurative intracranial infection

高通透性抗菌药物(>50%)中等通透性抗菌药物(5%~50%)低通透性抗菌药物(<5%)
利奈唑胺、莫西沙星、环丙沙星、甲硝唑、磺胺嘧啶、氯霉素头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮、美罗培南、万古霉素、氨基糖苷类、去甲万古霉素、青霉素、氨曲南、阿维巴坦、舒巴坦、甲氧苄啶替加环素、多黏菌素、达托霉素

3.应按药代动力学/药效学理论用药12,化脓性颅内感染性疾病的给药剂量可以按说明书允许的最大给药剂量13。应用抗菌药物应遵循途径正确、疗程合理、剂量足够的原则,具体疗程和给药时间点应考虑病原菌种类、疾病严重程度、抗菌药物特性、合并用药情况以及治疗效果和不良反应等多种因素。

4.经验性治疗2~3 d后应评估患者对治疗的反应性。当疗效不佳时,应重新考虑诊断的正确性或调整治疗方案,如增加给药剂量、更换抗菌药物、给予联合用药或考虑调整给药途径,如脑室内注射、鞘内注射药物。

(二)经验性抗菌药物治疗

1.应考虑患者的年龄、基础状况、病情严重程度、感染罹患因素、感染途径或方式、可能的病原菌类别、是否经历外科手术等综合因素,作为经验性选择抗菌药物的依据14

2.为兼顾革兰阳性菌和革兰阴性菌,减少经验性抗菌治疗时因抗菌谱偏差较大伴随的治疗风险,推荐万古霉素联合具有中等血脑屏障通透性的三代或四代头孢(如头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟)或碳青霉烯类中美罗培南等,作为化脓性颅内感染的经验性抗菌治疗药物15。万古霉素抗菌谱可以全面覆盖各类别的革兰阳性菌(最常见为葡萄球菌等),三代或四代头孢菌素以及碳青霉烯类中的美罗培南可以覆盖常见的需氧革兰阴性菌。万古霉素与三代以上头孢或美罗培南联合应用,可以覆盖常见的绝大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌,避免或最小化由经验性抗菌治疗带来的诊治风险。

3.由于万古霉素治疗窗狭窄、剂量过高时可产生毒性,肾功能正常者应用万古霉素时,建议首次给药48 h后(慢性肾功能不全者由于代谢减慢,建议在72 h后)常规监测万古霉素的血清谷浓度(通常在给药前1/2 h的时间点取样),理想水平为15~20 μg/ml。

4.在颅内非感染性或轻度细菌性感染时,三代或四代头孢菌素的血脑屏障通透性很低;而在严重化脓性脑膜脑炎时,其血脑屏障的通透性可达15%以上。美罗培南在颅内非感染性或轻度细菌性感染以及严重化脓性脑膜脑炎的血脑屏障通透性分别为4.7%~25%和39%16

5.病情严重的化脓性脑膜脑炎和脑室炎患者,若存在对头孢药物过敏或对美罗培南有使用禁忌,可应用针对革兰阴性菌的氨曲南或喹诺酮类中的环丙沙星替代,进而确保抗菌谱覆盖革兰阴性菌。

(三)目标性抗菌药物治疗

脑脊液微生物培养可帮助明确病原菌的诊断,而一旦明确致病微生物后,应根据病原菌的具体类别、微生物培养报告中的药敏结果[杀菌或抑菌状态S(敏感)/R(耐药)/M(中介)、MIC值],结合浓度依赖型和时间依赖型抗菌药物的特点,合理选择抗菌药物进行针对性抗菌治疗。

1.革兰阳性菌相关感染:(1)当金黄色葡萄球菌未产生耐药性时,对甲氧西林敏感且反应较好,可用氨苄西林、舒巴坦治疗该类细菌引起的化脓性颅内感染。(2)当金黄色葡萄球菌对甲氧西林产生耐药性时,推荐万古霉素作为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的一线用药,但应依据患者实际体重、肾功能肌酐清除率情况,计算万古霉素剂量;对肾功能肌酐清除率增高者,万古霉素应给予负荷剂量(20~35 mg/kg),而后以维持剂量(15~20 mg/kg,每8~12小时),并在治疗药物浓度监测技术下,维持万古霉素的血清谷浓度范围在15~20 mg/L,充分保证临床疗效,减少药物毒副作用。(3)当病原菌对万古霉素耐药或万古霉素疗效不佳时,可采用具有血脑屏障高通透性(>50%)的利奈唑胺作为替代药物,其AUC脑脊液/AUC血清的比值接近于1,抗菌谱与万古霉素基本相同16, 17, 18。(4)除外万古霉素和利奈唑胺,当葡萄球菌导致的脑膜脑炎和脑室炎无法使用上述药物或疗效不佳时,还常应用达托霉素或甲氧苄啶磺胺药物替代治疗。

2.革兰阴性菌相关感染:(1)当革兰阴性杆菌感染且病原菌不存在耐药性时,可考虑应用三代头孢药物中的头孢曲松、头孢他定或头孢噻肟进行治疗;当存在产广谱β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌感染时,如病原菌对碳青霉烯类敏感可使用美罗培南治疗;美罗培南还可用于鲍曼不动杆菌相关感染的治疗;由于美罗培南为时间依赖型抗菌药物,建议采取延长静脉输注时间(每次静脉输注3 h以上)的方法,提高美罗培南抗感染的治疗效率19。(2)当存在耐碳青霉烯类病原菌时,可考虑使用多黏菌素替代碳青霉烯类中的美罗培南,通过静脉和脑室内途径给药,提高化脓性颅内感染的治疗效率。对静脉用药2~3 d仍无疗效的耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌(如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等)所致的化脓性脑膜脑炎或脑室炎,可应用多黏菌素5 mg/d脑室内或鞘内注射20。多黏菌素静脉用药后的常见不良反应为色素沉着,发生率约为8%~15%,常发生于面部和颈部21, 22,可在多黏菌素停药后逐渐恢复。(3)三代或四代头孢以及美罗培南均可用于治疗假单胞菌导致的细菌性感染;当无法应用上述药物时,可考虑选用氨曲南或氟喹诺酮类药物进行抗菌治疗。(4)替加环素抗菌谱广,覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌等,对产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌均有良好的抗菌活性,可用于三代以上头孢或美罗培南无法有效治疗的耐药菌感染。单用替加环素或联用其他抗菌药物,全面覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌,可有效治疗鲍曼不动杆菌导致的脑膜脑炎和脑室炎。(5)虽然常规剂量的头孢哌酮舒巴坦在脑脊液中无法达到有效治疗浓度,但由于随着舒巴坦给药剂量的增加,其在脑脊液中的浓度也明显增加,同时舒巴坦对鲍曼不动杆菌有较好的体外抗菌活性,因此治疗鲍曼不动杆菌导致的化脓性脑膜脑炎,应使用高剂量舒巴坦治疗(8 g/d以上)23。(6)由于磷霉素有较好的血脑屏障通透率,对包括多重耐药和泛耐药致病菌在内的多种革兰阴性菌和革兰阳性菌具有杀菌活性,可用于泛耐药、全耐药革兰阴性菌引起的感染,常需要2~3种药物联合治疗。

(四)脑室内或鞘内注射药物

严重的化脓性颅内感染,在静脉用药48~72 h后效果不佳时,可考虑选用合适的抗菌药物行脑室内或鞘内注射24,药物直接进入蛛网膜下腔,从而提高药物的有效治疗浓度和抗菌疗效。脑室或鞘内注射多黏菌素可有效治疗鲍曼不动杆菌相关的脑室炎,但青霉素和头孢类抗菌药物等均禁忌通过鞘内途径给药25

(五)外科手术辅助治疗

1.外科手术治疗细菌性化脓性脑脓肿的指征:当颅内幕上或幕下脑脓肿直径较大、有明显占位效应、出现神经功能缺损症状,并随时可能破入脑室,导致脑室炎、脑室内积脓或继发严重脑水肿,形成颅高压甚至诱发脑疝,经合理抗菌药物治疗无效时,需考虑行神经外科手术辅助治疗,解除患者的危急症状并挽救生命。当已生成多房性脓肿时,有骨窗的患者可考虑在B超引导下行脓肿穿刺治疗(表6)。

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表6

外科治疗脑脓肿的手术类别、推荐级别和证据等级

Table 6

Surgery category,recommendation grade and evidence level for brain abscess treated by surgery

表6

外科治疗脑脓肿的手术类别、推荐级别和证据等级

Table 6

Surgery category,recommendation grade and evidence level for brain abscess treated by surgery

手术类别推荐级别证据等级
脓肿穿刺引流或开颅脓肿切除术强推荐高等级
脑室灌洗、脑室镜治疗强推荐中等级
脑室和腰大池外引流术后行引流管经皮下隧道潜行术强推荐低等级
神经外科植入物引起感染行植入物取出术强推荐高等级

2.协助炎性脑脊液充分引流的外科手术:(1)脑室外和腰大池引流术:严重化脓性颅内感染时,蛛网膜下腔内常沉积大量渗出物,脑脊液富含炎性因子损伤蛛网膜颗粒,有效清除脑脊液中的细菌载量、降低脑脊液循环中的炎性因子浓度、提高脑脊液循环速度、防止蛛网膜下腔粘连,可达到有效减少交通性脑积水发生的目的,必要时可考虑行脑室外或腰大池引流术;但如存在明显的颅内占位性病变或严重颅高压时,禁用腰椎穿刺术和腰大池外引流术。(2)脑室灌洗或脑室镜手术:脑室积脓时可行脑室内手术治疗,清除积脓。

七、化脓性脑膜脑炎的并发症
(一)癫痫发作

脑实质内的炎性渗出物、细菌毒素、化学介质和神经化学反应等,均可导致癫痫发作26。化脓性脑膜脑炎患者的癫痫发作可在起病后任何时间内发生。癫痫发作可为全面性或局灶性,在病程早期出现的癫痫发作经药物治疗后较易控制,且较少与永久性神经功能缺损相关。肺炎球菌感染的化脓性脑膜脑炎可使癫痫的发作风险增加5倍26。并发其他感染、局灶性神经功能缺损、脑脊液白细胞数较低、脑脊液蛋白水平增高均与癫痫活动的风险增加有关。

(二)硬膜下积液

硬膜下积液是化脓性脑膜脑炎的常见并发症之一,可发生在成人或儿童脑膜脑炎患者中。在大多数情况下,硬膜下积液通常无症状,呈良性并有自限性。成人化脓性脑膜脑炎患者如出现轻度硬膜下积液,一般多会自行消退,无需干预。如存在持续或反复发热、颅内压增高体征、局灶性神经系统定位体征、头部CT示硬膜下积脓时,则需行硬膜下穿刺引流术。

(三)脑积水

脑积水是急性化脓性脑膜脑炎的常见并发症,通常与未经有效治疗或仅部分有效治疗的化脓性脑膜脑炎有关。脑积水可出现于成人化脓性脑膜脑炎患者中,但更常见于化脓性颅内感染婴幼儿,特别是B型链球菌感染后。化脓性脑膜脑炎后重度脑积水压迫脑实质时应行外科分流手术治疗。

(四)脑神经麻痹

当脑神经被蛛网膜内的渗出物(神经周围炎)包裹时,可发生相应脑神经麻痹。颅内路径最长的外展神经更易出现颅内压增高和渗出相关的压迫,视神经、动眼神经、滑车神经、面神经、听神经等也可能受到影响。视神经受累可导致暂时性或永久性视力丧失。肺炎球菌可通过内耳道侵入耳蜗,对前庭耳蜗神经、耳蜗和迷路造成渗出性和炎性损伤,导致感音神经性听力下降。

(五)罕见并发症

严重的横贯性脊髓炎、皮质型视力障碍、视神经萎缩所致不可逆完全失明、局灶性颅内血管动脉瘤、失语症和失读症、共济失调等,是化脓性脑膜脑炎的罕见并发症27

八、总结

掌握化脓性脑膜脑炎的流行病学特点和病原菌特征,熟悉其临床表现和分类、影像学改变和实验室检查结果,正确诊断和治疗疾病,妥善处理常见并发症,对提高化脓性颅内感染疾病的认识和诊治具有意义,并有利于降低诊治耗费、改善疾病的整体预后。

利益冲突
利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突

利益冲突
Conflicts of interest:

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单选题(授予Ⅱ类学分说明及答题二维码见文末编后)

1.化脓性颅内感染导致急性脑和脊髓及其软膜、蛛网膜下腔和脑脊液炎症的病原菌是?

A. 细菌

B. 结核分枝杆菌

C. 病毒

D. 真菌

2.内源性因素引起的化脓性脑膜脑炎,病原菌多为?

A.革兰阴性菌

B. 革兰阳性菌

C. 真菌

D.结核分枝杆菌

3.外源性因素引起的化脓性脑膜脑炎,病原菌多为?

A.革兰阴性菌

B. 革兰阳性菌

C. 真菌

D.结核分枝杆菌

4.最新抗菌药物治疗学强调依据什么内容、分析抗菌药物相关特性?

A.最低抑菌浓度

B.抗菌后效应

C. 药代动力学与药效学参数

D. 最低杀菌浓度

5.感染病学指南推荐使用什么药物、联合抗假单胞菌的头孢菌素或碳青霉烯类作为脑室炎和脑膜脑炎的经验性抗菌治疗药物?

A.多黏菌素

B. 替考拉宁

C. 利奈唑胺

D. 万古霉素

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