原发性肾病综合征是儿童常见肾脏疾病，80%~90%的患儿对糖皮质激素治疗敏感，为激素敏感型肾病综合征。绝大多数患儿初次缓解后会复发，50%~70%表现为频复发或激素依赖。在预防复发的同时尽可能减少药物不良反应是主要治疗目标。现就激素敏感型肾病综合征治疗进展进行综述，为临床制定个体化方案提供参考。
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原发性肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是儿童常见肾脏疾病，80%~90%的患儿对糖皮质激素(以下简称激素)治疗敏感，为激素敏感型NS(steroid sensitive nephrotic syndrome，SSNS)。绝大多数患儿初次缓解后会复发，50%~70%为频复发型NS(frequent relapse nephrotic syndrome，FRNS)或激素依赖型NS(steroid dependent nephrotic syndrome，SDNS)[1,2,3]。制定适合的激素及激素替代治疗方案以尽可能维持缓解且减少药物不良反应是临床医师努力的目标。2020年Cochrane系统评价对儿童SSNS治疗的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)或半RCT进行了分析，纳入了48项研究共3 941例患儿分析不同激素方案疗效，纳入43项研究共2 428例患儿分析激素以外的免疫抑制剂疗效[4,5]。现对SSNS治疗进展尤其是RCT、2020年Cochrane系统评价和Meta分析结果加以综述，为临床医师制定个体化方案提供参考。
泼尼松(PDN)与泼尼松龙为首选类型，两者被认为等效，均在服药后0.5~3.0 h血药浓度达峰值，药物吸收不受NS状态和食物影响[6,7]。与泼尼松龙比较，口服甲泼尼龙不能降低复发率[4]。Cochrane系统评价Meta分析显示，PDN衍生物去氟可特与PDN比较诱导NS缓解率差异无统计学意义[相对危险度(RR)＝1.08，95%CI：0.94~1.24；2项研究，67例；I2＝0]，可显著降低9~12个月后复发率(RR＝0.46，95%CI：0.27~0.78；2项研究，63例；I2＝0)，不良反应较PDN小，有待验证[4,6]。
关于NS初治疗程一直存在争议，存在8周、12周、6个月、9~12个月等方案(表1)[1,2,6,8,9,10,11,12,13]。2019年1项多中心双盲RCT在237例初治患儿证实16周较8周疗程对维持NS缓解无额外益处[12]。2020年Cochrane系统评价Meta分析显示，≥3个月疗程与2个月疗程比较频复发率(RR＝0.99，95%CI：0.82~1.19；4项研究，585例；I2＝0)、12~24个月复发率差异无统计学意义(RR＝0.91，95%CI：0.78~1.06；5项研究，637例；I2＝47%)(高确定性证据)；5~7个月疗程与3个月疗程比较，12~24个月频复发率差异无统计学意义(RR＝0.99，95%CI：0.74~1.33；3项研究，376例；I2＝35%)(高确定性证据)；尚不确定12个月与5个月疗程比较是否有助于降低复发率，指出高质量RCT研究充分证实延长疗程至>2~3个月对预防复发无额外益处，建议初治疗程<2~3个月[4]。2021年1项Meta分析纳入2项研究171例患儿比较了8周和12周疗程疗效，结果显示8周组停用激素后NS持续缓解时间(29 d)显著短于12周组(63 d)，1年后复发率(2.3次/年)显著高于12周组(1.4次/年)[14]。
不同指南或协作组建议的肾病综合征初治激素方案
Corticosteroid protocols for initial treatment of nephrotic syndrome proposed by different guidelines or work groups
不同指南或协作组建议的肾病综合征初治激素方案
Corticosteroid protocols for initial treatment of nephrotic syndrome proposed by different guidelines or work groups
| 指标 | ISKDC[8] | 国内[9] | 国内[10] | KDIGO[11] | Sinha等[13] | 国内[2] | Webb等[12] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 发表时间 | 1971年 | 2001年 | 2009年 | 2012年 | 2015年 | 2017年 | 2019年 |
| 诱导缓解 | 60 mg/(m2·d)(≤80 mg)，4周 | 1.5~2.0 mg/(kg·d)(≤60 mg)，4~8周 | 2 mg/(kg·d)或60 mg/(m2·d)(≤80 mg)，6周 | 60 mg/(m2·d)(≤60 mg)，4~6周 | 2 mg/(kg·d)，6周 | 2 mg/(kg·d)或60 mg/(m2·d)(≤60 mg)，4~6周 | 60 mg/(m2·d)(≤80 mg)，4周 |
| 巩固治疗 | 40 mg/m2 (≤60 mg)，每周连用3 d，4周 | 足量2 d量的2/3，AD，4周，每2~4周减2.5~5.0 mg，至0.5~1.0 mg/kg维持3个月，以后每2周减2.5~5.0 mg至停药 | 1.5 mg/(kg·d)或40 mg/(m2·d)(≤60 mg)，AD，6周，逐渐减量 | 40 mg/m2 (≤40 mg)，AD，逐渐减量，2~5个月 | 1.5 mg/kg，AD，6周 | 2 mg/kg，AD(≤60 mg)4~6周，逐渐减量 | 40 mg/m2 (≤40 mg)，AD，4周 |
| 总疗程 | 8周 | 6个月 | 9~12个月 | 3.0~6.5个月 | 12周 | 9~12个月 | 8周 |
注：ISKDC：国际儿童肾脏病研究组；KDIGO：改善全球肾脏病预后组织；AD：隔日 ISKDC：International Study of Kidney Disease in Children；KDIGO：Kidney Disease：Improving Global Outcomes；AD：alternative day
然而，研究提示年幼儿发生FRNS和SDNS风险高[12,14]。Webb等[12]RCT研究显示，在16周疗程组中，≤5岁者较≥6岁者初次缓解后维持缓解时间有延长趋势。Meta分析显示<4岁者初次缓解后维持缓解时间显著短于≥4岁者，FRNS发生时间显著早于≥4岁者[14]。上述研究提示延长初治激素疗程可能有助于年幼儿预防NS复发，有待证实[6,12,14]。2项研究正分别在<6岁及<4岁NS患儿中比较3个月和6个月激素疗程的疗效[6]。
在NS缓解后存在2种减量方式，一种为减量至1.5 mg/kg或40.0 mg/m2隔日，4~6周后直接停药，另一种分步逐渐减量至停用(表1)，缺乏评估2种方式的RCT研究。
传统方法为重新开始足量激素2 mg/(kg·d)或60 mg/(m2·d)治疗。新近小样本RCT探讨了低剂量激素疗效。Cochrane系统评价纳入2项研究79例分析显示，1 mg/(kg·d)与2 mg/(kg·d)方案比较诱导NS缓解所需时间差异无统计学意义，不良反应发生率低于2 mg/(kg·d)组[4,15]。2021年1项60例的RCT分析显示，在复发时1 mg/(kg·d)与2 mg/(kg·d)比较诱导缓解所需时间差异无统计学意义，但低剂量组维持缓解的中位时间(86 d)似乎短于足量激素组(150 d)，随访12个月2组复发率差异无统计学意义，但低剂量组似乎有高复发率趋势，2组累计激素用量差异无统计学意义[16]。低剂量激素疗效有待验证[4]。
Cocharane系统评价分析了PDN每日单次服用和分次服用的疗效，显示2种方式诱导缓解所需时间差异无统计学意义[均数差(MD) 0.04 d，95%CI：-0.98~1.06；2项研究，138例；I2＝0]，每日单次服用不良反应如高血压发生率低于分次服用(RR＝0.41，95%CI：0.18~0.91；2项研究，138例；I2＝0)[4]。
存在逐渐减停和减量至1.5 mg/kg或40.0 mg/m2隔日，4~6周后直接停药2种方式。1项RCT将78例SSNS患儿在复发时经激素60 mg/(m2·d)诱导缓解5 d后分为短疗程[40 mg/(m2·次)隔日口服18次]和长疗程组[减至40 mg/m2，之后每12 d分别减量25.0%、25.0%、12.5%、12.5%、12.5%、12.5%至停药]，2组激素累计量相同，6个月2组复发率和激素不良反应发生率差异无统计学意义，提出在NS复发缓解后不必采用逐渐减量方式，有待证实[17]。
Cochrane系统评价分析显示，左旋咪唑与PDN或安慰剂比较可降低治疗期间(RR＝0.52，95%CI：0.33~0.82；8项研究，474例；I2＝89%)及6~12个月复发次数(RR＝0.65，95%CI：0.48~0.88；8项研究，462例；I2＝87%)(低确定性证据)[5]。左旋咪唑与环磷酰胺(CYP)比较6~9个月(RR＝1.17，95%CI：0.76~1.81；2项研究，97例；I2＝43%)、12个月(1项研究，40例)和24个月(1项研究，40例)复发率差异无统计学意义[5]。左旋咪唑2.0~2.5 mg/kg隔日服用与霉酚酸酯(MMF)750~1 000 mg/(m2·d)比较12个月复发率差异无统计学意义(1项研究，149例)(低确定性证据)，该研究中所用MMF剂量相对较小，可能影响疗效[5,19]。由于证据等级较低，不排除药物疗效存在差异。左旋咪唑似乎更适合FRNS而非SDNS[1]。常用2.0~2.5 mg/kg隔日服用1年，最佳疗程尚未确定[1,20]。
该药总体不良反应轻微，主要包括白细胞减少和胃肠道症状等[20,21]。需要注意，该药可诱发抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性小血管炎，主要表现为皮疹和/或关节炎，停药后多可恢复[21]。Krischock等[22]回顾性分析了71例SSNS，18.2%ANCA阳性，2例发生ANCA相关性小血管炎，1例经激素、甲氨蝶呤和叶酸治疗6个月后恢复，另1例停药数周后恢复，建议服药期间每3个月监测1次ANCA。
Cochrane系统评价分析显示，MMF与环孢素(CsA)治疗比较12个月内复发率(RR＝1.90，95%CI：0.66~5.46；2项研究，82例；I2＝30%)及每年复发率(3项研究，142例)差异无统计学意义(低确定性证据)[5]。MMF疗效与剂量有关，有学者建议MMF治疗起始量为1 200 mg/(m2·d)[1]。1项比较MMF和他克莫司疗效的RCT研究正在进行[1]。MMF总体不良反应低于CsA，主要不良反应为胃肠道反应，发生率为3%~11%[1]。
Cochrane系统评价分析显示，在NS初次起病时用CsA联合12周PDN治疗可能降低6个月复发风险(RR＝0.33，95%CI：0.33~0.83，1项研究，104例)，但未降低12个月复发风险(RR＝0.72，95%CI：0.46~1.13，1项研究，104例) (低确定性证据)[5]。与烷化剂比较，CsA治疗期间NS复发风险差异无统计学意义，但停药12~24个月后复发风险显著增高(2项研究，95例，低确定性证据)[5]。一项对340例FRNS/SDNS患儿的回顾性研究显示在用药期间他克莫司组无复发率显著高于MMF组(61.7%比38.5%)，但停药后他克莫司组复发率显著高于MMF组[23]。CNIs适合用于严重SDNS患儿[1]。
关于CsA剂量与疗效关系研究结果不统一。Cochrane系统评价显示，经6个月CsA(谷浓度80~100 μg/L)治疗后，以维持谷浓度60~80 μg/L[平均5.4 mg/(kg·d)]与以2.5 mg/(kg·d)治疗18个月比较，12个月(RR＝0.33，95%CI：0.16~0.70，1项研究，44例)和24个月(RR＝0.65，95%CI：0.45~0.94，1项研究，44例)复发率较低(低确定性证据)[5]。另一项研究(85例)根据服药后2 h峰浓度(C2)调整治疗，未显示高剂量方案(600~700 μg/L 6个月，450~550 μg/L 18个月)与低剂量方案(450~550 μg/L 6个月，300~400 μg/L 18个月)2年复发率有差异(低确定性证据)[5]。
CNIs肾毒性随用药时间延长风险增加，多毛和牙龈增生发生率分别为60%和9%[1,5]。他克莫司不易引起面容改变和高血压，对青少年女性和高血压者更适合[1]。
Cochrane系统评价分析显示，与PDN或安慰剂比较，CYP可显著降低6~12个月复发率[RR＝0.47，95%CI：0.33~0.66；4项研究，161例；I2＝0(中确定性证据)]和13~24个月复发率(2项研究，27例，低确定性证据)[5]。从疗效和性腺毒性上考虑，CYP更适合6~12岁FRNS/SDNS患儿[1]。最大累计量为150~170 mg/kg，通常仅用1个疗程[1]。在SSNS患儿中常见不良反应是白细胞减少[1]。性腺毒性多见于青春期男孩，静脉应用感染风险低于口服用药[1,5]。
RTX多被作为二/三线激素替代药物[24]。2020年Cochrane系统评价分析显示，RTX单独应用或与PDN和CNIs联用与安慰剂、PDN或PDN联合CNIs比较可降低3个月(RR＝0.32，95%CI：0.14~0.70；3项研究，132例；I2＝26%)、6个月(RR＝0.23，95%CI：0.12~0.43；5项研究，269例；I2＝31%)和12个月(RR＝0.63，95%CI：0.42~0.93；3项研究，198例；I2＝53%)复发率(中确定性证据)[5]。1项前瞻性非RCT研究显示，对未用过除激素和左旋咪唑外其他免疫抑制剂的FRNS和SDNS患儿，2剂RTX(每次375 mg/m2，间隔2周)输注疗效与安全性和口服CYP 3 mg/(kg·d)8周比较差异无统计学意义[25]。
RTX疗效与年龄、病情、RTX应用次数及是否联用免疫抑制剂有关。年幼儿用药后复发风险高，易出现低丙种球蛋白血症，因此RTX更适合于6~8岁以上者。治疗前所用激素替代药物种类多者治疗后复发风险高[1]。一项国际多中心回顾性研究分析511例SDNS/FRNS患儿显示，若不联用其他免疫抑制剂，RTX 375 mg/m2 2次输注方案较1次方案可延长无复发时间4~5个月，1次输注联合其他免疫抑制剂可达到多次输注疗效[26]。因此有学者建议，若在RTX治疗后考虑联用其他免疫抑制剂可选择1次方案，若考虑停用其他免疫抑制剂建议2次方案，2项前瞻性研究正在评估该方案[1]。关于RTX再次输注指征尚无定论，最常用的再次输注指征为NS复发，也有学者建议在CD19细胞重建时再次输注，但CD19细胞重建后NS不一定会复发。有研究显示，NS复发主要与循环记忆B淋巴细胞池而非总CD19 B淋巴细胞重建有关，因此监测循环记忆B淋巴细胞池可能有助于指导RTX再次输注[1]。
Cochrane系统评价分析显示，RTX可能增加严重输液反应风险(4项研究，252例)，未增加严重感染风险(3项研究，222例)(低确定性证据)[5]。RTX短期耐受性良好，但可能导致罕见严重不良反应[1,27,28]。从安全性上考虑RTX仍多被作为二线或三线药物，是否能成为一线药物有待远期安全性研究结果[1,5]。
总之，近年进展主要包括：(1)初治采用2~3个月激素方案在国际上被认同，但较长激素疗程似乎对年幼儿有益。(2)小样本研究显示在NS复发时低剂量激素可诱导缓解。(3)左旋咪唑可降低NS复发率。(4)RTX多被作为二线/三线药物，远期安全性有待进一步评估。2020年Cochrane系统评价指出，由于低偏倚风险研究较少，分析结果多为低、中确定性证据。此外，现有RCT研究证据多来自国外患儿，仅供参考。
作者声明不存在利益冲突
