子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是发病率最高的女性生殖系统恶性肿瘤之一。随着精准医疗的发展和基因组学的进步，EC分子分型开始在临床得以应用，这不仅仅对EC病理形态学分型起到补充和完善的作用，而且提高了EC诊断的精准率，有利于评估患者预后，对患者个体化治疗有益^［1］。2013 年，癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA）首次将EC分为POLE超突变型、高度微卫星不稳定（high microsatellite instability，MSI-H）型、低拷贝型、高拷贝型等4种分子类型，并初步研究了其对患者预后的影响^［2］。因上述方法花费巨大，不宜推广，随后，分子分型方法不断改进和变迁，先后出现基于TCGA的EC前瞻性分子危险分类系统（proactive molecular risk classifier for endometrial cancer，ProMisE）、改良的Vancouver方案以及TransPORTEC分型^{［3, 4］}，根据一代或二代测序结果，并结合免疫组化，将EC分为4种类型。目前WHO采用如下分子分型^［5］：POLE突变型；错配修复系统缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR）型（相当于MSI-H型）；无特异性分子谱（no-specific molecular profile，NSMP）型（相当于低拷贝型）；p53突变（p53abn）型（相当于高拷贝型）。虽然因检测方法各不相同，命名名词亦各不相同，但各种方式具体分类系统大致相似。

由于分子分型模式在国际上开始应用至今尚不足10年，因此，对于EC患者预后及选择相应的针对性治疗策略的研究较少。本研究回顾性分析在北京大学第三医院妇科经手术-病理分期为Ⅰ期的EC患者的临床资料，结合影响EC预后的高危因素，研究EC分子分型是否在早期EC术后辅助治疗中存在影响，为临床上EC的治疗提供依据，现将结果报告如下。

本研究结果显示，EC分子分型除了具有EC预后指导意义外，尚可与组织病理学分型等高危因素相结合，在一定程度上用于指导EC术后辅助治疗。

截至目前，对于EC分子分型的研究，主要集中在预测EC患者的预后上。TCGA研究结果显示，4个分子亚群具有很强的预后意义^［2］。POLE突变型患者罕见复发，是预后最好的一类EC^{［2，6, 7］}。NSMP、p53abn均与EC进展、G3级和非子宫内膜样癌（主要是浆液性）组织学有关，其中，NSMP型预后中等，p53abn型预后最差^［2，8］。dMMR（MSI-H）型是一种中间危险因素，预后居于POLE超突变型及NSMP型之间^［3］。赵路阳等^［9］对66例EC患者的预后分析（中位随访时间为10个月）结果显示，随访期内死亡和复发均发生于p53abn型和NSMP型。因此，TCGA分子分型对于EC患者的预后有一定的预测作用，这也为其指导EC术后辅助治疗提供了可能。

基于TCGA分子分型结果，León-Castillo等^［10］完成了高危EC患者的随机辅助放化疗与单纯放疗（The randomized Adjuvant Chemoradiotherapy Versus Radiotherapy Alone in Women With High-Risk Endometrial Cancer，PORTEC-3）临床试验。在410例EC中，POLE突变型、MSI-H、低拷贝型和高拷贝型患者的5年无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）分别为98%、72%、74%和48%（P<0.001）；各组5年辅助治疗（联合放化疗比单独放疗）的RFS分别为：POLE突变型100%比97%（P=0.637）；MSI-H型68%比76%（P=0.428）；低拷贝型80%比68%（P=0.243）；高拷贝型59%比36%（P=0.019）。可见，高拷贝组更能从术后放化疗联合治疗中获益。Santin等^［11］研究也发现，POLE突变型肿瘤细胞对铂类药物耐药率明显高于POLE 野生型细胞株，MSI-H（dMMR）型放疗敏感性优于化疗，提示不同分子分型EC生物学行为有所不同。另有文献显示MSI-H（dMMR）型患者接受术后辅助放疗有助于提高疾病特异性生存期，而对于高拷贝（p53abn）型EC患者，化疗可改善预后^{［12, 13］}。

因此，对于预后相对最好和最差的两种类型，即POLE突变型和高拷贝型（p53abn），分子分型对术后添加辅助治疗的指导作用较为明确。对于POLE突变型EC，PORTEC-3研究提示可不进行辅助治疗^［10］。ESGO/ESTRO/ESP指南亦建议所有POLE突变型EC，无论其他病理因素如何，Ⅰ~Ⅱ期均为低风险组，不需要术后辅助治疗^［8］。本研究结果亦显示POLE突变型不是EC术后选择放疗或放化疗联合治疗的影响因素。

本研究结果中，P53abn型是术后选择放化疗联合治疗的相关因素（P<0.001）。TCGA数据库显示，高拷贝型（p53abn）型包括几乎所有浆液性癌（97.7%）、19.6%高级别EC、5%低级别EC和75%混合组织学肿瘤，与其他亚组相比，预后最差^［2］。因此，ESGO/ESTRO/ESP指南结合分子分型及国际妇产科联盟（FIGO）分期对EC患者的预后风险进行评估并分组，根据有无肌层浸润分为中风险组（无肌层浸润）和高风险组（有肌层浸润），进而采取不同的联合辅助治疗方案^{［14, 15］}。在PORTEC-4a试验中，提出对于高-中风险组，在临床预后不良的患者中，将辅助治疗从阴道近距离放疗（VBT）升级为外照射放疗（EBRT）^［16］；在PORTEC‐3 试验中，与单独放疗相比，高拷贝组（p53abn）无论组织学类型如何，患者在放化疗联合辅助治疗的绝对获益更大（5年RFS放化疗为59%，而放疗为36%）^［10］。因此，对于此分子分型，强调更积极地以放化疗联合治疗为主的辅助治疗，这与本研究结果一致。

dMMR和NSMP型在分子分型中属于中度预后组，其对术后辅助治疗选择的价值更加令人关注。本研究中，dMMR型和NSMP型不是术后选择辅助治疗的相关因素。有研究提示，对于上述两种分子分型，FIGO分级、子宫肌层浸润深度，特别是LVSI等是评估肿瘤风险的关键因素^［17］。NSMP组与其他分子分型组相比，缺乏特定分子特征，似乎伴随着更异质的生物学行为。Stelloo等^［18］发现，位于3号染色体的基因（cadherin-associated protein beta 1，CTNNB1）外显子3突变和L1CAM基因（L1-like adhesion cell molecule gene，L1CAM）表达是该亚组的进一步独立预后因素。CTNNB1突变的存在可能预后中等（类似于MSI-H/dMMR型），而L1CAM在>10%的癌细胞中的表达可能提示预后不良（类似于p53abn/高拷贝型），而未显示这些因素者可能具有良好的预后，类似于POLE突变型。因此，对于这两种分子分型，特别是NSMP型，需联合其他传统高危因素如LVSI和病理分级等来讨论患者的个体风险，制定个体化治疗方案；对其分子事件的进一步研究可能有助于更精确地进行预后分层。

本研究尚有许多不足之处。首先，这是一项单中心回顾性研究，病例数相对较少，与PORTEC-3临床试验报道分型占比有一定出入^［12］，因此研究结果可能存在一定局限性；但本研究与PORTEC-3中分型占比的差异也提示，中国人与西方人在EC分子分型的分布比例可能有所不同。由于近2年分子分型才开始在国内大型医院较为广泛地应用，因此尚需积累数据并进行多中心联合研究，才能得出属于中国人的分型数据；其次，EC术后辅助治疗的选择受医院、科室、医生及年份跨度等影响很大，本研究为减少选择偏倚，选择近2年的患者，所有患者术后均经过肿瘤多学科联合会诊，集体讨论决定辅助治疗，尽可能保证治疗选择的一致性。但仍需在今后扩大样本量，并对可能影响EC预后的分子事件进行更深层次的研究，以便对本研究结果进行论证。

综上，EC分子分型是EC术后辅助治疗选择的相关因素之一。其中，P53abn（高拷贝）型影响EC术后放化疗联合治疗方案的选择。因此，EC分子分型在EC分期术后辅助治疗选择中具有一定的指导意义。同时，临床医师应综合评估患者的临床病理学特征，结合分子分型，在规范诊疗的基础上为患者制定个体化、精准化、标准化的治疗措施以改善EC患者的预后。