了解β受体阻滞剂在我国心力衰竭（心衰）患者中的应用现状。
前瞻性入选2012年12月至2014年11月期间在我国不同地区、不同级别的24家医院门诊或住院确诊的左心室射血分数（LVEF）<50%的心衰患者，在6个月及1年时进行随访，了解我国心衰患者中β受体阻滞剂的使用率、使用剂量、剂量达标情况及其影响因素等。
共纳入381例心衰患者，基线时有256例使用β受体阻滞剂（使用率为67.2%）。6个月及1年随访时β受体阻滞剂的总体使用率分别为69.8%和70.1%，与基线相比，差异均无统计学意义（P均>0.05）。随访期间合理应用β受体阻滞剂的患者占28.1%，不合理应用患者占71.9%。6个月及1年随访时，β受体阻滞剂的剂量总达标率分别为17.9%和16.8%，目标剂量达标率分别为8.3%和8.6%，最大可耐受剂量达标率分别为11.1%和9.4%。6个月随访和1年随访时。其中，琥珀酸美托洛尔的剂量总达标率最低（8.5%和11.1%），其次是酒石酸美托洛尔（15.8%和13.5%）、比索洛尔（18.8%和17.6%），卡维地洛的剂量总达标率最高（66.7%和61.1%）。以1年随访时剂量总达标为因变量进行多因素logistic回归分析结果显示，校正其他混杂因素后，三级医院剂量总达标率高于一级医院（比值比OR 4.818，95%可信区间CI 1.118~20.771，P=0.035），心衰病程>1年者剂量总达标率高于心衰病程≤1年者（OR 3.128，95%CI 1.110~8.814，P=0.031），高等文化水平人群剂量总达标率高于文盲人群（OR 5.416，95%CI 1.684~17.419，P=0.005）。
我国心衰患者β受体阻滞剂整体使用率低，且剂量不调整，日剂量明显不足，医院级别、心衰病程及患者学历是影响β受体阻滞剂剂量达标的主要因素。
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在心血管疾病中，心力衰竭（心衰）是心脏疾病发展至终末阶段的临床综合征。流行病学资料显示，美国>20岁人群中约有650万心衰患者［1］。我国最新流行病学调查结果显示，我国年龄≥35岁成人心衰患病率为1.3%，估计我国现有心衰患者约890万［2, 3］。循证医学证据表明，β受体阻滞剂可以改善收缩性心衰患者的心脏功能，改善生活质量，显著降低患者的死亡率和住院率［4, 5］。因此，β受体阻滞剂已经被国内外心衰指南推荐用于射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的长期治疗［7, 8］，对于药物种类、剂量滴定、目标剂量均进行了详细描述。目前尚缺乏关于我国心衰患者β受体阻滞剂的使用情况的报道。因此，本研究对β受体阻滞剂在左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）<50%的心衰患者中的使用情况进行调查，了解β受体阻滞剂在真实世界中的应用现状。
1. 研究对象：患者均来自我国心衰患者的前瞻性、多中心研究。该研究在我国东北、华北、华中、华东、西南和西北每个区域分别选择具有代表性的一级、二级和三级医院各1~2家，共24家。连续入选2012年12月至2014年11月期间门诊或住院临床确诊的心衰患者［7］。入选标准：（1）年龄≥18岁；（2）临床确诊为心衰；（3）签署知情同意书。排除标准：研究者认为患者可能因为非心衰的临床情况预期寿命小于一年。研究方案通过中国医学科学院阜外医院伦理委员会的审批（伦理批件号428）。筛选出其中基线时超声心动图测定左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）<50%的患者作为本研究对象。
2. 研究方法：基线时调查患者的人口学资料及临床资料，不干预患者的治疗，分别在6个月及1年时对患者进行随访，分析真实世界中β受体阻滞剂的使用情况，包括剂量调整、剂量达标情况及其影响因素。
根据随访期间β受体阻滞剂的使用情况将患者分为合理应用组和不合理应用组。合理应用组定义为：随访期间有适应证新开始应用者、逐渐增加剂量者、随访期间因存在收缩压<90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）心率<50 次/min的应用禁忌而始终未应用者、因收缩压<90 mmHg和（或）心率<50 次/min停药者和维持剂量不变者、已达目标剂量或最大可耐受剂量而维持剂量者。根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［7］推荐，β受体阻滞剂的目标剂量为酒石酸美托洛尔100~150 mg/d、琥珀酸美托洛尔缓释片190 mg/d、比索洛尔10 mg/d、卡维地洛50 mg/d，β受体阻滞剂的最大可耐受剂量为静息心率≤60 次/min时所需剂量。随访期间β受体阻滞剂的使用达目标剂量和/或达最大可耐受剂量即为剂量达标。不合理应用定义为随访期间未见禁忌和（或）未达目标剂量而减量、停用和维持剂量不变者以及随访期间未见禁忌而始终未应用者。随访期间β受体阻滞剂的使用达目标剂量或最大可耐受剂量即为剂量达标，分别称为目标剂量达标和最大可耐受剂量达标，二者统称为总达标。
3. 统计学分析：使用SPSS20.0软件进行分析，计量资料符合正态分布以均值±标准差表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布以中位值（四分位数间距）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以率和百分比（%）表示，组间比较采用χ²检验。应用logistic回归模型进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
1. 基线情况：研究共筛选944例心衰患者，其中381例LVEF<50%并完成1年随访纳入分析。患者年龄（62±13）岁，男性259例（占68.0%），女性122例（占32.0%）。门诊患者232例（60.9%），住院患者149例（39.1%）。一级、二级和三级医院患者分别为109例（28.6%）、113例（29.7%）和159例（41.7%）。纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级患者分别为18例（4.7%）、101例（26.5%）、157例（41.2%）和105例（27.6%）。
基线时有256例患者使用β受体阻滞剂，总体使用率为67.2%。其中，男性和女性患者的使用率分别为69.5%和62.3%（P=0.162）；年龄>75岁和年龄≤75岁患者的使用率分别为55.6%和69.5%（P=0.031）；门诊和住院患者的使用率分别为69.8%和 63.1%（P=0.171）；一级、二级和三级医院患者的使用率分别为64.2%、66.4%和69.8%（P=0.617）；NYHA心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级患者的使用率分别为94.4%、71.3%、67.5%和58.1%（P=0.013）；城市、乡镇、农村患者的使用率分别为70.9%、67.2%和60.2%（P=0.159）。β受体阻滞剂中不同药物使用率由高至低依次为酒石酸美托洛尔（50.0%）、琥珀酸美托洛尔缓释片（23.8%）、比索洛尔（18.8%）、卡维地洛（7.0%）及阿替洛尔（0.4%）。
分析基线时不同β受体阻滞剂总体使用情况（表1）发现，门诊和住院心衰患者β受体阻滞剂的使用类型无差异；但不同等级医院和不同来源患者使用的β受体阻滞剂种类存在差异，其中，一级医院多使用酒石酸美托洛尔，而三级医院多使用琥珀酸美托洛尔；比索洛尔和卡维地洛在三级医院、城市患者中使用比例高于一级、二级医院和乡镇、农村患者。
基线时不同β受体阻滞剂总体使用情况比较
基线时不同β受体阻滞剂总体使用情况比较
| 指标 | 酒石酸美托洛尔（n=128） | 琥珀酸美托洛尔（n=61） | 比索洛尔（n=48） | 卡维地洛（n=18） | 阿替洛尔（n=1） | χ²值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 医院等级［例（%）］ | 149.2 | <0.001 | |||||
| 一级医院 | 62（48.4） | 0（0.0） | 8（16.7） | 0（0.0） | 0（0.0） | ||
| 二级医院 | 46（35.9） | 5（8.2） | 24（50.0） | 0（0.0） | 0（0.0） | ||
| 三级医院 | 20（15.6） | 56（91.8） | 16（33.3） | 18（100.0） | 1（100.0） | ||
| 患者类别［例（%）］ | 3.9 | 0.388 | |||||
| 住院患者 | 49（38.3） | 25（41.0） | 14（29.2） | 5（27.8） | 1（100.0） | ||
| 门诊患者 | 79（61.7） | 36（59.0） | 34（70.8） | 13（72.2） | 0（0.0） | ||
| 患者来源［例（%）］ | 20.2 | 0.004 | |||||
| 城市 | 56（43.8） | 42（68.9） | 34（70.8） | 13（72.2） | 1（100.0） | ||
| 乡镇 | 31（24.2） | 6（9.8） | 7（14.6） | 1（5.6） | 0（0.0） | ||
| 农村 | 41（32.0） | 13（21.3） | 7（14.6） | 4（22.2） | 0（0.0） |
6个月及1年随访时β受体阻滞剂总体使用率分别为69.8%和70.1%，与基线相比，差异均无统计学意义（P均>0.05）。
随访期间合理应用β受体阻滞剂的患者有107例（占28.1%），不合理应用者274例（占71.9%）。比较分析两组患者相关资料显示，调整了性别、血压、心率、就诊类别（住院或门诊）、医院等级、NYHA心功能分级、心衰病程及合并用药等临床情况，以及患者来源、文化程度、有无医疗保险及家庭收入等社会学因素后，年龄>75岁（与年龄≤75岁比较）是不合理应用比例增多的独立预测因素之一［比值比（odds ratio，OR）2.384，95%可信区间（confidence interval，CI）1.091~5.211，P=0.029］。
6个月及1年随访时酒石酸美托洛尔使用剂量≤25 mg/d者占59.6%~61.3%，仅9.6%~11.7%的患者使用剂量>50 mg/d；琥珀酸美托洛尔使用剂量≤47.5 mg/d者占88.7%~90.5%，仅1.6%~2.8%的患者使用剂量>95 mg/d；比索洛尔使用剂量≤5 mg/d者占89.6%~90.2%，仅9.8%~10.4%患者使用剂量>5 mg/d；卡维地洛使用剂量<25 mg/d者均为38.9%（表2）。
基线及随访期间不同β受体阻滞剂使用剂量
基线及随访期间不同β受体阻滞剂使用剂量
| 种类及剂量（mg/d） | 基线［例（%）］ | 6个月随访［例（%）］ | 1年随访［例（%）］ |
|---|---|---|---|
| 酒石酸美托洛尔 | n=128 | n=114 | n=111 |
| ≤25 | 88（68.8） | 68（59.6） | 68（61.3） |
| >25，≤50 | 27（21.1） | 35（30.7） | 30（27.0） |
| >50，≤100 | 10（7.8） | 8（7.0） | 10（9.0） |
| >100，≤150 | 2（1.6） | 3（2.6） | 3（2.7） |
| >150 | 1（0.8） | 0（0.0） | 0（0.0） |
| 琥珀酸美托洛尔 | n=61 | n=71 | n=63 |
| ≤47.5 | 59（96.7） | 63（88.7） | 57（90.5） |
| >47.5，≤95 | 2（3.3） | 6（8.5） | 5（7.9） |
| >95，≤142.5 | 0（0.0） | 2（2.8） | 1（1.6） |
| >142.5，≤190 | 0（0.0） | 0（0.0） | 0（0.0） |
| 比索洛尔 | n=48 | n=48 | n=51 |
| ≤5 | 41（85.4） | 43（89.6） | 46（90.2） |
| >5，≤10 | 6（12.5） | 4（8.3） | 5（9.8） |
| >10 | 1（2.1） | 1（2.1） | 0（0.0） |
| 卡维地洛 | n=18 | n=18 | n=18 |
| ≤25 | 10（55.6） | 7（38.9） | 7（38.9） |
| >25，≤50 | 8（44.4） | 11（61.1） | 10（55.6） |
| >50，≤75 | 0（0.0） | 0（0.0） | 1（5.5） |
| 阿替洛尔 | n=1 | n=1 | n=1 |
| 12.5 | 1（100.0） | 1（100.0） | 1（100.0） |
| 25.0 | 0（0.0） | 0（0.0） | 0（0.0） |
6个月随访时，β受体阻滞剂的剂量总达标率为17.9%，目标剂量达标率为8.3%，最大可耐受剂量达标率为11.1%。其中，酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、比索洛尔及卡维地洛的总达标率分别为15.8%、8.5%、18.8%和66.7%，目标剂量达标率分别为7.9%、0.0%、8.3%和44.4%，最大可耐受剂量达标率分别为8.8%、8.5%、12.5%和33.3%（图1A-1C）。
1年随访时，β受体阻滞剂的剂量总达标率为16.8%，目标剂量达标率为8.6%，最大可耐受剂量达标率为9.4%。其中，酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、比索洛尔及卡维地洛的总达标率分别为13.5%、11.1%、17.6%和61.1%，目标剂量达标率分别为9.0%、0.0%、5.9%和44.4%，最大可耐受剂量达标率分别为4.5%、11.1%、11.8%和27.8%（图1A-1C）。
综上，6个月随访和1年随访时，琥珀酸美托洛尔的剂量总达标率最低（8.5%和11.1%），其次是酒石酸美托洛尔（15.8%和13.5%）、比索洛尔（18.8%和17.6%），卡维地洛的剂量总达标率最高（66.7%和61.1%）。
4. 随访1年时β受体阻滞剂剂量总达标影响因素分析：以1年随访时剂量总达标为因变量进行多因素logistic回归分析显示（表3），校正患者年龄、性别、血压、就诊类别、NYHA心功能分级、患者来源、心衰病程、是否合并应用其他抗心衰药物、有无保险、经济压力等因素后，三级医院剂量总达标率高于一级医院（OR 4.818，95%CI 1.118~20.771，P=0.035），心衰病程>1年患者的剂量总达标率高于心衰病程≤1年者（OR 3.128，95%CI 1.110~8.814，P=0.031），高等文化水平人群的剂量总达标率高于文盲人群（OR 5.416，95%CI 1.684~17.419，P=0.005）。
随访1年时β受体阻滞剂剂量总达标的影响因素分析
随访1年时β受体阻滞剂剂量总达标的影响因素分析
| 影响因素 | 不达标组（%） | 总达标组（%） | OR | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | |||||
| ≤75 | 170（83.7） | 38（92.7） | 1 | ||
| >75 | 33（16.3） | 3（7.3） | 0.423 | 0.268~1.942 | 0.268 |
| 性别 | |||||
| 女 | 60（29.6） | 11（26.8） | 1 | ||
| 男 | 143（70.4） | 30（73.2） | 1.370 | 0.474~3.958 | 0.560 |
| 收缩压（mmHg） | 121.9±15.8 | 119.9±16.3 | 0.984 | 0.958~1.010 | 0.229 |
| 舒张压（mmHg） | 74.7±9.5 | 72.3±11.4 | 0.875 | 0.832~1.006 | 0.085 |
| 就诊类别 | |||||
| 住院 | 80（39.4） | 12（29.3） | 1 | ||
| 门诊 | 123（60.6） | 29（70.7） | 1.239 | 0.433~3.541 | 0.690 |
| 医院等级 | |||||
| 一级医院 | 59（29.1） | 10（24.4） | 1 | ||
| 二级医院 | 72（35.5） | 3（7.3） | 0.513 | 0.387~5.908 | 0.551 |
| 三级医院 | 72（35.5） | 28（68.3） | 4.818 | 1.118~20.771 | 0.035 |
| 有无医疗保险 | |||||
| 无 | 17（8.4） | 4（9.8） | 1 | ||
| 有 | 186（91.6） | 37（90.2） | 1.399 | 0.417~4.686 | 0.587 |
| 心衰病程（年） | |||||
| ≤1 | 84（41.4） | 10（24.2） | 1 | ||
| >1 | 119（58.6） | 31（75.6） | 3.128 | 1.110~8.814 | 0.031 |
| NYHA心功能分级 | |||||
| Ⅰ级或Ⅱ级 | 66（32.5） | 14（34.1） | 1 | ||
| Ⅲ级 | 94（46.3） | 12（29.3） | 1.383 | 0.420~4.555 | 0.593 |
| Ⅳ级 | 43（21.2） | 15（36.6） | 2.547 | 0.732~8.858 | 0.142 |
| 患者来源 | |||||
| 城市 | 115（56.7） | 24（58.5） | 1 | ||
| 乡镇 | 35（17.2） | 4（9.8） | 3.320 | 0.834~13.216 | 0.089 |
| 农村 | 53（26.1） | 13（31.7） | 2.126 | 0.433~10.441 | 0.428 |
| 文化水平 | |||||
| 文盲 | 31（15.3） | 5（12.2） | 1 | ||
| 基本文化水平 | 135（66.5） | 17（41.5） | 4.193 | 7.747~23.528 | 0.103 |
| 高等文化水平 | 37（18.2） | 19（46.3） | 5.416 | 1.684~17.419 | 0.005 |
| 经济压力 | |||||
| 从没有过 | 61（30.0） | 15（36.6） | 1 | ||
| 有时候有 | 101（49.8） | 19（46.3） | 1.217 | 0.432~3.431 | 0.710 |
| 大多数时候有 | 41（20.2） | 7（17.1） | 0.995 | 0.381~2.599 | 0.993 |
| 家庭月收入（元） | |||||
| ≤2000 | 84（41.4） | 14（34.1） | 1 | ||
| >2000，≤5000 | 70（34.5） | 9（22.0） | 0.890 | 0.522~6.837 | 0.332 |
| >5000 | 49（24.1） | 18（43.9） | 3.013 | 0.916~9.906 | 0.069 |
| 心衰其他治疗 | |||||
| 无螺内酯和ACEI/ARB | 18（8.9） | 5（12.2） | 1 | ||
| 有螺内酯或ACEI/ARB | 54（26.6） | 8（19.5） | 1.279 | 0.322~5.077 | 0.728 |
| 有螺内酯和ACEI/ARB | 131（64.5） | 28（68.3） | 3.371 | 0.481~4.042 | 0.541 |
注：ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻断剂；1 mmHg=0.133 kPa
国内外心衰指南中都将β受体阻滞剂作为LVEF降低（LVEF<40%）的慢性心衰药物治疗的基石［7, 8］，除非存在禁忌或不能耐受，所有病情相对稳定的心衰患者均应尽早使用。对于LVEF中间值（40%≤LVEF<50%）的慢性心衰患者，有研究显示β受体阻滞剂可以降低全因死亡率［9］，在指南中亦有推荐。由于本研究入选的大部分患者来源于门诊，其基线LVEF不能真实反映治疗前的疾病初期水平，因此，本研究针对LVEF<50%需要应用β阻滞剂的心衰患者进行评价。
本研究入选者基线时β受体阻滞剂总使用率为67.2%，低于美国报道的使用率（75%）［10］。本研究对象随访期间整体使用率无明显增加，23.6%患者随访期间始终未应用β受体阻滞剂，其中多数（92.2%）未见使用禁忌。提示我国心衰患者β受体阻滞剂整体使用率低，且应用不及时。
本研究中一级和二级医院β受体阻滞剂使用率与三级医院接近，较2006年我国一项基层医院调查结果（使用率40%）有所提升［11］。但我国三级医院β受体阻滞剂的使用率仍然低于德国三级医院住院患者的使用率［12］。提示近年来我国基层医院对β受体阻滞剂的认识有所提高，但各级医院心衰患者β受体阻滞剂整体使用率仍然明显不足。
关于β受体阻滞剂种类，根据相关临床研究［4, 5, 6］，国外心衰治疗指南推荐的β受体阻滞剂包括琥珀酸美托洛尔缓释片、比索洛尔及卡维地洛。根据国情，国内指南中尚包括酒石酸美托洛尔。本研究结果显示，不同级别医院和不同来源的心衰患者中β受体阻滞剂使用的种类存在一定差异，酒石酸美托洛尔使用率最高，多在一级医院中使用，而琥珀酸美托洛尔多在三级院中使用。这可能与酒石酸美托洛尔应用较早，临床可获得性较好有关。有研究表明，琥珀酸美托洛尔相较酒石酸美托洛尔在改善患者预后方面更有优势［13］。因此，在长期治疗时应尽可能选择有循证医学证据的β受体阻滞剂。
关于β受体阻滞剂种类合理使用原则，国内外心衰指南均推荐，无禁忌证的心衰患者均应从小剂量开始使用β受体阻滞剂，逐渐递增剂量，直至达目标剂量或最大可耐受剂量，此为β受体阻滞剂的合理使用。但本研究显示，随访期间合理应用β受体阻滞剂只有28.1%，高达71.9%的患者未合理使用β受体阻滞剂。提示在β受体阻滞剂的规范应用方面临床医生的认识亟待提高。
关于β受体阻滞剂使用剂量达标情况，本研究显示，6个月随访和1年随访时，所有β受体阻滞剂的总达标率为16.8%~17.9%，目标剂量达标率为8.3%~8.6%，最大可耐受剂量达标率为9.4%~11.1%。提示β受体阻滞剂应用日剂量的达标率极低。而且，不同种类β受体阻滞剂剂量达标率存在较大差异，琥珀酸美托洛尔缓释片达标率最低，为8.5%-11.1%，其次为酒石酸美托洛尔和比索洛尔，而卡维地洛达标率最高，也仅为60%左右。多因素分析结果显示，三级医院就诊、心衰病程长及高等文化水平人群用药达标率相对较高，提示，各级医院应加强心衰患者长期随诊过程中β受体阻滞剂的规范使用，尤其基层医院。
总之，β受体阻滞剂在心衰患者中的使用与指南推荐存在相当差距，主要表现为整体使用率不足、剂量调整不及时、使用剂量不达标，特别是基层医院，患者因素并非影响β受体阻滞剂规范使用的主要因素，因此，临床医师必须重视β受体阻滞对心衰患者预后意义，同时加强对患者及其家属的宣教，在各级医院都应规范化地应用β受体阻滞剂。
所有作者均声明不存在利益冲突
