随着围产医学技术的发展，早产儿尤其是极低出生体重儿（very low birth weight infants，VLBWI）和超低出生体重儿（extremely low birth weight infants，ELBWI）成活率逐渐升高，支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）作为早产儿最常见的呼吸系统并发症之一，其发生率和病死率略有上升^{［1, 2, 3］}。不同国家报道的BPD发病率不尽相同，波动在11%~50%之间^［4］，2019年我国广东省的一项多中心研究显示ELBWI和超未成熟儿BPD发生率高达72.2%^［5］。BPD不仅延长了新生儿住院时间，使住院费用增多，还增加了长期并发症、再住院及神经认知障碍风险^［6］。预防及减少BPD的发生对提高早产儿生存质量、减轻家庭及社会负担非常重要。积极的营养支持是改善BPD早产儿预后的重要防治措施之一^{［7, 8］}。世界卫生组织^［9］、美国儿科学会^［10］、欧洲儿科胃肠病及肝病学会^［11］均建议VLBWI首选亲母母乳喂养。本文对近年来母乳喂养对BPD防护作用的研究进展进行综述。

胎儿肺发育分为胚胎肺、假腺肺、小管肺、囊泡肺和肺泡5个阶段。极早产儿出生时肺泡尚处于小管肺、囊泡肺阶段，与宫内环境相比，呼吸室内空气、进行氧疗或机械通气都会使发育中的肺暴露在相对高氧环境，损害或阻滞肺泡正常发育^［12］。胎龄<30周的早产儿在宫内和生后易受炎症、高氧损伤、机械通气、营养不足等影响导致肺发育停滞而发生BPD^［4，13］。

母乳能够促进早产儿肺发育，调节免疫功能，减少BPD的发生，主要体现在以下几个方面：（1）BPD早产儿往往需要机械通气、高氧等维持血氧饱和度正常，而这些措施会导致氧化应激，造成持续肺损伤，发生BPD^［13］。母乳含抗氧化成分，包括大量的生育酚、胡萝卜素、溶菌酶、瘦素、乳铁蛋白等，能缓解氧化应激、减少BPD的发生^{［14, 15］}。有研究分别在15名孕24~31周分娩的母亲产后第6~29天收集4次母乳，测定母乳的抗氧化能力，结果显示母乳中的瘦素、溶菌酶和乳铁蛋白等生物活性蛋白增强了母乳的抗氧化能力^［15］。（2）有研究表明，BPD患儿气管黏膜溶菌酶和乳铁蛋白低于正常婴儿^［16］，而乳铁蛋白有抗感染、抗炎、抗氧化、免疫调节等作用，可降低败血症、坏死性小肠结肠炎、呼吸机相关性肺炎等的发生率^［17］。母乳中生长因子、分泌型IgA、白细胞介素10和可溶性CD14含量高，并且在哺乳期第1个月分泌量较高^［18］，这些成分也可通过促进免疫系统发育、降低感染率减少BPD发生。（3）营养不足、出生前后患感染性疾病均会影响BPD早产儿的肺发育^［13］，而母乳中含有蛋白质、非蛋白质氮、脂类、碳水化合物等营养物质^［19］，可促进早产儿肺发育，健全早产儿免疫系统，降低感染性疾病的风险。

1.母乳喂养降低BPD发生风险：2016年德国新生儿协作网的一项前瞻性多中心队列研究纳入1 433例VLBWI，纯母乳喂养组BPD发生率明显低于配方奶组（11.2%比20.9%，P=0.005）^［20］。2018年意大利学者Villamor-Martínez等^［21］对8项纳入胎龄<32周VLBWI的队列研究进行的meta分析显示，与配方奶相比，母乳对校正胎龄36周早产儿发生BPD有保护作用。2019年该作者对14篇回顾性队列研究及1篇病例对照研究进行meta分析，结果表明亲母母乳喂养组BPD发生率低于配方奶组^［22］。以上研究说明母乳对早产儿BPD具有保护作用，但meta分析中纳入的多为观察性研究，结果可靠性有限。2019年我国Huang等^［14］对17项队列研究和5项随机对照研究进行meta分析，纳入了8 661例来自不同国家、胎龄<37周的早产儿，结果提示，与不同比例的配方奶组相比，纯母乳喂养组BPD发生率更低。但该篇meta分析不足之处在于所涉及的研究缺乏对BPD严重程度的定义和亚组分析，可能存在异质性；同时，纳入的一些低质量队列研究可能导致基准不平衡。

母乳强化剂来源不同，对BPD的影响也不同。美国一项多中心回顾性队列研究，纳入4个研究中心母乳喂养早产儿1 587例，人乳来源强化剂组BPD发生率低于牛乳来源强化剂组（47.7%比56.3%，P=0.0015）^［23］。另一项美国弗吉尼亚大学的单中心前瞻性队列研究纳入205例出生体重<1 250 g的早产儿，发现与牛乳来源强化剂相比，母乳来源强化剂可降低BPD发生率（65.0%比48.5%，P=0.018）^［24］。

2.母乳喂养降低BPD发生的量效保护作用：2017年美国一项为期5年的单中心前瞻性队列研究纳入254例VLBWI，起始奶量及加奶速度为20 ml/（kg·d），使用亲母母乳或早产儿配方奶进行喂养，母乳喂养量达100 ml/（kg·d）时添加强化剂。单因素及多因素分析表明，至校正胎龄36周，母乳喂养量每增加10%，BPD发生率降低9.5%（OR=0.905，95%CI 0.824~0.995，P=0.04）；与非母乳喂养相比，纯母乳喂养可使早产儿BPD发生率降低63%。此研究揭示了亲母母乳防治BPD的量效关系，即母乳喂养量增加与VLBWI的BPD患病率下降有关^［6］。2020年我国Xu等^［25］对早产儿生后前4周母乳喂养量的多中心回顾性队列研究发现，与配方奶喂养相比，每日母乳量≥50 ml/（kg·d）的早产儿BPD发生率较低（27.5%比40.1%，P=0.001），中重度BPD发生率降低（8.9%比16.1%，P=0.004）。

部分研究虽未提及母乳具体量，但发现母乳量与BPD发生有相关性。2018年澳大利亚对18项观察性研究进行meta分析，研究对象为胎龄≤28周和（或）出生体重≤1 500 g的早产儿，结果发现，与低剂量母乳喂养相比，高剂量母乳喂养能够降低BPD发生率，差异有统计学意义，但此文纳入研究多且研究方法不同，高剂量和低剂量母乳量缺乏统一标准，存在很大的异质性，降低了研究结论的可靠性^［26］。2019年我国一项meta分析结果显示，与纯配方奶相比，不同比例的母乳（全母乳，50%≤母乳量<100%，0<母乳量<50%）对早产儿BPD的发生均有保护作用^［14］。以上研究说明，母乳喂养与BPD发生率降低有关，且存在一定的量效关系。

母乳喂养包括亲母母乳和捐赠人乳喂养，当亲母母乳不足时，首选捐赠人乳^{［9, 10, 11］}。目前很多国家将巴氏消毒的捐赠人乳作为亲母母乳的补充，我国部分地区建立了母乳库以弥补亲母母乳的不足、满足新生儿需要^［27］。但是，捐赠人乳和亲母母乳的成分和功效存在很大区别，主要体现在以下几个方面：（1）早产儿母乳与足月儿母乳、初乳与过渡乳和成熟乳生物活性物质含量不同。母乳中的生物活性成分如生长因子、分泌型IgA、乳铁蛋白、白细胞介素10、可溶性CD14在初乳中含量最高，并且在生后1个月内保持高水平。初乳中的乳铁蛋白浓度约为5 g/L，成熟乳中浓度约为2 g/L^［18］。捐赠人乳多来自足月儿母亲的成熟乳，因此，将捐赠人乳用于早产儿显然不能发挥亲母母乳的作用。（2）母乳分泌与早产儿胎龄存在特定关系，不同胎龄的早产儿亲母母乳的有益成分，如细胞因子、生长因子、乳铁蛋白等含量不同，亲母母乳能够为婴儿提供最大限度的保护，而捐赠人乳不能完全替代亲母母乳^［18］。有研究对20例早产儿母亲和20例足月儿母亲各阶段的母乳进行分析发现，与足月儿成熟乳相比，早产儿成熟乳中神经营养因子的表达显著增高^［28］。（3）母乳中的肌醇、抗氧化剂、乳粘蛋白和粘蛋白、生长因子，如胰岛素样生长因子、转化生长因子β、表皮生长因子及可溶性CD14和脂肪因子，在捐赠人乳储存、加工过程中的冻融或巴氏消毒环节会减少甚至消失^［29］。2018年一篇对4项队列研究进行的meta分析结果显示，亲母母乳和捐赠人乳对BPD的发生无显著影响^［21］，由于纳入研究中的捐赠人乳组还包括部分亲母母乳，因此得出的结论有待进一步考证。另有研究表明，与亲母母乳相比，捐赠人乳喂养早产儿可能体重增长缓慢、神经发育迟缓^［30］。因此，对于有高BPD风险的早产儿，应尽可能使用亲母母乳，避免用捐赠人乳替代亲母母乳。

母乳在储存、运输及应用前需采取冷冻、巴氏消毒等措施防止病原微生物污染危害婴儿，而冷冻、巴氏消毒会影响母乳中营养素、免疫成分、细胞含量、酶、生长因子等的含量^［27］。如冷冻会使乳铁蛋白降低55%，巴氏消毒可进一步将乳铁蛋白降低88%^［18］，巴氏消毒还会使免疫成分C3、IgM消失^［27］。挪威使用新鲜、未经巴氏消毒的捐赠母乳喂养早产儿，保存了母乳中的生物活性物质，发现传染性疾病如艾滋病、肝炎及巨细胞病毒感染发生率并未增加，说明在合适的防控操作下，使用新鲜、未经巴氏消毒的捐赠母乳是可行且安全的^［31］。法国新生儿学会建议早产儿用新鲜亲母母乳而不是巴氏消毒母乳^［32］。2017年法国一项对25个地区63个新生儿重症监护病房共926例早产儿的前瞻性多中心队列研究显示，新鲜母乳组发生BPD或医院内死亡的风险显著降低，使用新鲜母乳对BPD具有保护作用（P<0.001）^［33］。2018年Villamor-Martínez等^［21］的meta分析发现，与巴氏消毒母乳相比，新鲜母乳对早产儿BPD有保护作用（P=0.018）。2019年我国Sun等^［34］对207例胎龄<30周的早产儿进行前瞻性多中心队列研究，均完全母乳喂养至校正胎龄32周，新鲜母乳组每天至少喂1次新鲜母乳，对照组喂养冰冻母乳或捐献母乳，研究显示新鲜母乳组BPD发生率明显低于对照组（32%比47%，P<0.01）。但也有研究结论不同，2015年Omarsdottir等^［35］对冷冻母乳与新鲜母乳的效果开展了一项随机对照研究，冰冻母乳组早产儿喂养冰冻母乳（在-20 ℃下冷冻至少3 d），新鲜母乳组接受新鲜母乳或4 ℃冷藏母乳，在校正胎龄36周时两组BPD发生率差异无统计学意义。2018年澳大利亚学者的一项meta分析表明，新鲜母乳与巴氏消毒后母乳喂养比较，对BPD发生的影响著差异无统计学意义^［26］。虽然目前不同研究的结论并非完全相同，但一致认为巴氏消毒、冷冻等处理方法可能会降低母乳的有益作用。

综上，BPD是早产儿的常见并发症之一，可导致近期和远期预后不良。母乳喂养通过改善营养状况、提供抗氧化和免疫活性因子等降低BPD的发生风险，且可能与BPD的发生存在一定的量效关系。而母乳喂养与捐赠人乳对早产儿BPD的量效关系、新鲜母乳喂养对BPD的影响还有待于更多研究论证。