全球糖尿病患病率在逐年增高，而我国糖尿病患病人数已经超过1.298亿^［1］，位列全球第一。糖尿病易并发大血管病变、微血管病变、周围神经病变及其他并发症，其中心血管疾病是导致我国糖尿病患者死亡的最主要原因^［2］。此外，CAPTURE中国亚组研究数据显示，合并心血管疾病的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者占比33.9%，合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的患者高达94.9%。高脂血症、高血压、血糖控制不佳、肥胖、吸烟等是心血管事件的危险因素，可引发动脉粥样硬化、形成冠心病，进而引发心肌缺血和心肌梗死，最终导致死亡或心力衰竭^［3］。随着心血管结局试验（cardiovascular outcomes trial，CVOT）证据的增加，从2018版美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）/欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）共识和2019版ADA指南起，各大指南的糖尿病管理路径导向开始由降糖向个体化治疗转变，其中优先考虑患者有无心血管疾病，对合并ASCVD的患者推荐有心血管获益的胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）^［4］，2020版和2021版ADA指南进一步将心血管高危因素纳入路径，对合并高危因素或ASCVD的患者推荐证实有心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）获益的GLP-1RA^{［5, 6］}。2022版ADA指南中，对于合并ASCVD/高危因素的T2DM患者，GLP-1RA的使用跃居一线地位^［7］；《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指南路径同时保留心血管结局导向和降糖导向^［8］；另一方面，2020版美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）关于T2DM患者降低心血管风险共识同样推荐具有心血管获益的GLP-1RA^［9］，2021版欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）心血管疾病预防临床实践指南推荐合并ASCVD/危险因素的T2DM患者使用GLP-1RA^［10］。可以看到，目前国内外共识、声明和指南均将GLP-1RA归为具有心血管益处的降糖药物，并建议将其用于有心血管高危因素的T2DM患者，兼顾降糖与心血管结局，在控制血糖的同时对心血管代谢危险因素进行综合管理。

20世纪以来，在降糖治疗的征程上药物研发如火如荼，多种降糖药物的出现给糖尿病患者提供了多种治疗方式的选择。GLP-1RA是一类新型降糖药物，属于一种肠促胰素类药物，经历了从短效到长效的发展历程，司美格鲁肽作为新型GLP-1RA周制剂，也是中国首个且唯一具有心血管适应证的GLP-1RA周制剂。笔者主要对其降糖和心血管保护作用进行综述，以期更好的临床应用。

目前临床上常用的短效GLP-1RA有艾塞那肽、利司那肽和利拉鲁肽，中国已获批上市的GLP-1RA周制剂包括艾塞那肽、洛塞那肽、度拉糖肽以及司美格鲁肽，和短效GLP-1RA相比，长效GLP-1RA周制剂促胰岛素分泌作用更强，延缓胃排空作用弱，从而降血糖作用更佳。长效GLP-1RA周制剂中，艾塞那肽通过微球蛋白技术延长作用时间，半衰期为2.4 h；洛塞那肽通过连接聚乙二醇长链延长半衰期为4 d；度拉糖肽通过连接大分子免疫球蛋白延长半衰期为4.7 d；司美格鲁肽是在天然人胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分子的基础上，替换第8位和第34位氨基酸，同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链，经过上述修饰，司美格鲁肽与天然人GLP-1分子同源性高达94%，半衰期长达7 d，稳态期血药浓度平稳。尽管上述几种GLP-1RA周制剂都可以每周1次皮下注射，但他们的分子结构不同、半衰期不同、同源性不同，结构和功能的差异导致临床疗效也有所不同。另外，司美格鲁肽无特定代谢器官，经过肽骨架的蛋白酶剪切和脂肪酸侧链的顺序β氧化而广泛代谢，中性内肽酶可能参与司美格鲁肽的代谢。主要排泄途径是尿液和粪便，约2/3的司美格鲁肽相关物质经尿液排泄，约1/3经粪便排泄，仅约3%的司美格鲁肽以原形经尿液排泄。因此，肝肾功能受损患者使用司美格鲁肽时无需调整剂量。

1.强效降糖：SUSTAIN系列研究是司美格鲁肽全球多中心大型Ⅲ期临床研究，共纳入11 000余例糖尿病患者，其中包括605例中国糖尿病患者，对T2DM患者应用司美格鲁肽的疗效、安全性、心血管代谢获益和肾脏结局进行了全面评估。结果显示，司美格鲁肽显著降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）水平达1.8%，降糖效果优于卡格列净、西格列汀、度拉糖肽、甘精胰岛素等药物^［11］。SUSTAIN 1~5汇总分析发现，司美格鲁肽按需降低HbA_1c水平，基线越高，降糖幅度越大^［12］。SUSTAIN China 研究是一项以中国人群为主的多国家、多中心、双盲、双模拟的大型Ⅲa期临床试验^［13］，共入组868例成人T2DM患者，其中605例（70%）为中国患者。研究显示，司美格鲁肽可显著降低HbA_1c达1.8%，显著提高HbA_1c达标率达86.1%，此外，在控制空腹、平均7点自测血糖餐后增量及平均7点自测血糖方面，都显著优于对照组。

2.按需降糖：GLP-1RA通过刺激胰岛素分泌和降低胰高糖素分泌等机制，并以葡萄糖浓度依赖的方式降血糖，当血糖升高时，GLP-1RA刺激胰岛素分泌而抑制胰高糖素分泌，当血糖降低时，一方面不再促进胰岛素分泌，另一方面对胰高糖素抑制作用消失，即只有在血糖水平升高的情况下，GLP-1RA才发挥降糖作用。SUSTAIN系列研究结果显示，司美格鲁肽在降糖的同时，严重或确证性低血糖发生率极低^{［14, 15, 16］}，提高了降糖的安全性。因此，司美格鲁肽在基线不同状态下均无需调整剂量。

糖尿病患者常合并多种心血管危险因素，约58%患者伴超重或肥胖，42%患者伴血脂异常，60%患者伴高血压，因此多因素综合管理难度较大^［17］。大庆研究显示，在中国，47.5%的男性和49.7%的女性糖尿病患者死于心血管疾病，与既往在西方人群中进行的研究结果一致。可见，心血管疾病是T2DM患者主要的临床致死原因^［18］，而糖尿病与心血管疾病共存可进一步增加心血管事件和死亡风险。因此，在有效降糖的同时，兼具心血管获益的药物成为临床选择的考虑要点。Meta分析显示，GLP-1RA可减少T2DM患者心血管事件的发生，无论T2DM合并ASCVD或ASCVD高危因素，GLP-1RA均具有主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）发生风险获益^［19］。目前国内外专家共识、指南均将GLP-1RA归为具有心血管益处的降糖药物。已有研究表明，GLP-1RA可以通过抗氧化应激延缓血管动脉粥样硬化的进展、调控机体炎症反应及改善胰岛素敏感性等机制发挥心血管保护作用^{［20, 21, 22, 23］}。

SUSTAIN 6 CVOT研究中包括司美格鲁肽、艾塞那肽周制剂及度拉糖肽3个GLP-1RA周制剂，结果显示，司美格鲁肽显著降低MACE风险达26%，其中对MACE风险降低主要来自于非致死性卒中的驱动，降低非致死性卒中风险达39%^［24］。CVOT研究使得司美格鲁肽成为中国首个且唯一具有心血管适应证的GLP-1RA周制剂。在SUSTAIN系列研究中，司美格鲁肽可以显著减重最多达到6.5 kg，优于度拉糖肽、卡格列净和利拉鲁肽^{［25, 26, 27］}，但是这种强效的减重是按需减重的效果，对于体重指数<25 kg/m²的患者减重幅度较小，在40~198 kg内应无需根据体重调整药物剂量^［28］，拓宽了药物的临床应用范围。此外，SUSTAIN系列研究结果显示，司美格鲁肽显著缩小腰围达6.0 cm，可以有效改善T2DM合并腹型肥胖的问题。此外，司美格鲁肽可降低收缩压达7.3 mmHg（1 mm=0.133 kPa）、降低低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯、升高高密度脂蛋白胆固醇而改善血脂谱，通过改善多种危险因素发挥系统性心血管保护作用。

在中国人群为主的SUSTAIN China研究中，除降糖之外，司美格鲁肽显著减重、降压、调脂，降低心血管事件。可见，GLP-1RA司美格鲁肽除了通过各种机制对靶器官的直接保护作用，还通过改善血糖、血压、血脂、体重等多种危险因素发挥系统性心血管保护作用。基于以上临床循证医学GLP-1RA对心血管保护作用证据的积累，2021年4月27日，国家药品监督管理局批准了司美格鲁肽的心血管适应证。

综上，随着临床循证医学证据的积累，司美格鲁肽作为新型长效GLP-1类似物不仅能够强效降糖，而且能够显著减重、降压、改善血脂谱，具有降低MACE风险的心血管代谢获益，从而提高患者的依从性、改善患者的生活质量。