分析特发性扩张型心肌病（DCM）合并缺血性卒中（IS）的临床特点、危险因素及其预后。
回顾性分析2016年1月至2020年12月首都医科大学附属北京安贞医院、北京市房山区良乡医院和首都医科大学附属复兴医院住院的613例特发性DCM患者的临床资料（其中合并IS者123例）。总结了特发性DCM患者合并IS的临床特点，采用多因素logistic回归模型分析特发性DCM合并IS的独立危险因素。对特发性DCM患者进行1年随访，以全因死亡和心脏移植为不良结局，采用Kaplan-Meier曲线描述患者的预后。
在70例特发性DCM合并IS患者中发现，符合大动脉粥样硬化亚型者6例（8.6%，6/70）、心源性栓塞亚型者47例（67.1%，47/70）、小动脉闭塞亚型（即腔隙性梗死）者17例（24.3%，17/70）。高血压（OR=1.617，95%CI：1.049~2.491，P=0.029）、高血脂（OR=1.918，95%CI：1.198~3.073，P=0.007）、心房颤动（AF）（OR=1.617，95%CI：1.016~2.572，P=0.043）、估算肾小球滤过率（eGFR）低（OR=0.986，95%CI：0.977~0.996，P=0.005）以及心内血栓（OR=6.127，95%CI：3.174~11.827，P<0.001）是特发性DCM合并IS的危险因素。在特发性DCM合并IS患者中，1年的累积生存率（70.7%）（即未发生全因死亡/心脏移植）低于不合并IS者（83.6%，P=0.004），死因主要包括恶性心律失常（合并IS者3例、不合并IS者5例）、顽固性心衰（合并IS者22例、不合并IS者18例）。
在特发性DCM合并IS的患者中，心源性栓塞最常见，其次是腔隙性梗死，大动脉粥样硬化亚型最少见；高血压、高血脂、AF，更低的eGFR值以及心内血栓是特发性DCM合并IS的危险因素；特发性DCM合并IS的短期预后差，顽固性心衰和恶性心律失常是其主要死因。
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扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一类表现为左心室或双心室舒张或收缩功能障碍的心肌病，分为原发性或继发性 DCM。原发性 DCM 亦称为特发性DCM，需在排除继发性原因（如酒精、药物等）后方能做出诊断［1, 2］。DCM临床上主要表现为射血分数降低型心力衰竭（简称心衰）、室上性或室性心律失常、猝死［3］和栓塞事件［4］。以往研究报道，DCM患者中缺血性卒中（ischemic stroke，IS，即脑梗死）的年发病率达1.7%［5］，即使接受治疗后3年内死亡率仍高达12%~20%［3］。目前，对于DCM患者合并IS的临床特征、危险因素及其预后尚未明确。鉴于引起DCM的诸多获得性因素［6］（药物和毒素、围产期、炎症和免疫因素等）均可能影响IS的发生，故本研究选择特发性DCM患者作为研究对象，通过多中心的回顾性研究分析了特发性DCM合并IS的临床特点、危险因素及其预后。
本研究纳入了2016年1月至2020年12月首都医科大学附属北京安贞医院、北京市房山区良乡医院和首都医科大学附属复兴医院住院的特发性DCM患者。纳入标准：（1）符合DCM诊断：左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤45%或左心室缩短速率（left ventricular fractional shortening，LVFS）<25%，左心室舒张期末内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）>5.0 cm（女性）和LVEDD>5.5 cm（男性）［7］。（2）纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ级及以上。排除标准：缺血性心肌病、致心律失常性心肌病、风湿性心脏病、先天性心脏病、肺源性心脏病、药物性心肌病、围产期心肌病、高血压性心脏病、瓣膜性心脏病、酒精性心肌病以及资料不全者。
本研究符合《赫尔辛基宣言》对伦理的要求，患者知情同意豁免。
1. 临床资料：所有临床数据均自医院信息系统病历中获取，包括人口统计学、合并疾病情况、超声心动图和实验室检查等结果。如患者病历中包含脑梗死、脑栓塞、腔隙性梗死或短暂性脑缺血发作等诊断，则判定其患有IS［8］。对于反复入院者，仅收集首次住院期间的数据进行分析。依据患者是否患有IS将其分为特发性DCM合并IS组和特发性DCM不合并IS组。对于特发性DCM合并脑梗死者，仅纳入首次脑梗死发病时的数据进行分析，并由两位经验丰富的神经内科医师分别审阅患者的医疗记录，以确认其是否可以入组。依据TOAST分型标准［9］对特发性DCM合并IS患者进行亚型分型，并确定其梗死解剖部位及受累血管。此外，亦定义了静止性脑梗死［10］，即头颅MRI示直径>3 mm的脑梗死或软化灶，无责任病灶相关的临床症状或者体征，排除了外伤、脑炎等其他原因可解释的软化灶，既往无IS病史。
2. 随访：对所有特发性DCM患者进行至少1年的门诊或电话随访，至2021年12月结束。在随访过程中记录患者的心功能、超声心动图情况，观察的主要结局包括全因死亡、心脏移植，全因死亡包括住院期间或在发病1年内心源性死亡、IS并发症或其他原因所致死亡。
采用SPSS 23.0统计软件包进行分析，计量资料符合正态分布的数据以表示，两组间比较采用t检验（红细胞比容、血红蛋白）；非正态分布的数据采用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩和检验［年龄、收缩压、白细胞、血小板、血钠、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、D-二聚体、LVEDD、LVEF、左心房内径、肺动脉压］。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用χ²检验［男性、吸烟史、饮酒史、痛风、高血压、高血脂、2型糖尿病、心房颤动（atrial fibrillation，AF）或房扑、心功能Ⅲ~Ⅳ级、左束支传导阻滞、中重度二尖瓣反流、心内血栓］。以IS作为因变量，其他可能影响因素作为自变量进行单因素logistic回归分析。将有统计学差异的影响因素纳入多因素logistic回归模型，分析特发性DCM合并IS的独立危险因素。采用Kaplan-Meier曲线描述特发性DCM患者的预后。双侧检验，检验水准α=0.05。
1. 一般临床资料：共纳入特发性DCM患者613例，其中合并IS者123例。患者的筛选流程见图1。所有患者的基线资料见表1。
合并或不合并缺血性卒中（IS）扩张型心肌病（DCM）患者基线资料的比较
合并或不合并缺血性卒中（IS）扩张型心肌病（DCM）患者基线资料的比较
| 指标 | DCM合并IS（n=123） | DCM不合并IS（n=490） | t/Z/χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄［岁， M（Q1，Q3）］ | 58（48，63） | 56（48，65） | -0.78 | 0.436 |
| 男性［例（%）］ | 95（77.2） | 362（73.9） | 0.58 | 0.445 |
| 吸烟史［例（%）］ | 37（30.1） | 107（21.8） | 3.72 | 0.054 |
| 饮酒史［例（%）］ | 29（23.6） | 81（16.5） | 3.32 | 0.069 |
| 痛风［例（%）］ | 28（22.8） | 82（16.7） | 2.43 | 0.119 |
| 高血压［例（%）］ | 56（45.5） | 160（32.7） | 7.14 | 0.008 |
| 高血脂［例（%）］ | 42（34.1） | 116（23.7） | 5.64 | 0.018 |
| 2型糖尿病［例（%）］ | 36（29.3） | 122（24.9） | 0.98 | 0.322 |
| AF或房扑［例（%）］ | 44（35.8） | 119（24.3） | 6.65 | 0.010 |
| 心功能Ⅲ~Ⅳ级［例（%）］ | 94（76.4） | 327（66.7） | 4.29 | 0.038 |
| 左束支传导阻滞［例（%）］ | 21（17.1） | 92（18.8） | 0.19 | 0.663 |
| 中~重度二尖瓣反流［例（%）］ | 64（52.0） | 288（58.8） | 1.83 | 0.176 |
| 收缩压［mmHg，M（Q1，Q3）］ | 116（103，130） | 116（102，126） | -0.94 | 0.345 |
| 白细胞［×109/L，M（Q1，Q3）］ | 6.7（6.0，8.5） | 6.8（5.8，8.1） | -0.38 | 0.707 |
| 红细胞比容（%，） | 41.6±5.5 | 42.1±5.3 | -0.94 | 0.349 |
| 血小板［×109/L，M（Q1，Q3）］ | 197（169，241） | 202（168，246） | -0.79 | 0.428 |
| 血红蛋白（g/L，） | 141±21 | 144±19 | -1.51 | 0.133 |
| eGFR［ml·min-1·1.73（m2）-1，M（Q1，Q3）］ | 81.2（59.4，96.5） | 90.4（72.4，102.0） | -3.95 | <0.001 |
| 血钠［mmol/L，M（Q1，Q3）］ | 138.7（136.4，140.9） | 139.7（137.7，141.2） | -2.93 | 0.003 |
| hs-CRP［mg/L，M（Q1，Q3）］ | 3.7（1，10.3） | 1.8（0.8，5.8） | -3.54 | <0.001 |
| D-二聚体［ng/ml，M（Q1，Q3）］ | 249（100，643） | 137（78，304） | -4.52 | <0.001 |
| 超声心动图 | ||||
| LVEDD［mm，M（Q1，Q3）］ | 64（59，71） | 66（60，73） | -1.83 | 0.067 |
| LVEF［%，M（Q1，Q3）］ | 30（25，37） | 30（25，37） | -0.26 | 0.798 |
| LAD［mm，M（Q1，Q3）］ | 45（40，50） | 45（40，50） | -0.18 | 0.861 |
| 肺动脉压［mmHg，M（Q1，Q3）］ | 30（25，45） | 30（25，45） | -0.79 | 0.429 |
| 心内血栓［例（%）］ | 27（22.0） | 22（4.5） | 40.76 | <0.001 |
注：AF为心房颤动；eGFR为估算的肾小球滤过率；hs-CRP为超敏C反应蛋白；LVEDD为左心室舒张末期内径；LVEF为左心室射血分数；LAD为左心房内径；1 mmHg=0.133 kPa
2. 特发性DCM合并IS患者的临床和影像学特点：123例患者中有70例患者接受了头颅MRI检查，根据TOAST分型，符合大动脉粥样硬化亚型者6例（8.6%，6/70），心源性栓塞亚型者47例（67.1%，47/70），小动脉闭塞（腔隙性梗死）亚型者17例（24.3%，17/70）（表2）。相比心源性栓塞患者［3（1，10）］，大动脉粥样硬化［2（0.75，7.75），P=0.631］和小动脉闭塞患者［0（0，0），P<0.001］的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分更低。心源性栓塞患者中6例可见出血转化，其中2例发生于静脉溶栓后；小动脉闭塞患者中15例为静止性脑梗死。
特发性扩张型心肌病合并缺血性卒中的影像学特点（n=70）
特发性扩张型心肌病合并缺血性卒中的影像学特点（n=70）
| 影像学特点 | 大动脉粥样 硬化（n=6） | 心源性 栓塞（n=47） | 腔隙性 梗死（n=17） |
|---|---|---|---|
| 单发MRI病灶 | |||
| 皮质 | 2 | 0 | 0 |
| 皮质下 | 1 | 3 | 1 |
| 脑干 | 2 | 2 | 1 |
| 多发MRI病灶 | |||
| 皮质 | 0 | 10 | 0 |
| 皮质+皮质下 | 1 | 31 | 0 |
| 皮质下 | 0 | 1 | 15 |
| 责任血管定位 | |||
| 前循环 | 2 | 37 | 15 |
| 后循环 | 4 | 3 | 2 |
| 前+后循环 | 0 | 7 | 0 |
3. 特发性DCM合并IS的危险因素：与特发性DCM不合并IS患者比较，特发性DCM合并IS患者在高血脂、高血压、AF或房扑、eGFR、血钠、hs-CRP、D-二聚体、心功能（Ⅲ~Ⅳ级）、心内血栓形成方面差异有统计学意义（表1）。进一步将上述指标纳入多因素logistic回归分析，显示高血压、高血脂、AF/房扑、eGFR值低以及心内血栓是特发性DCM合并IS的独立危险因素（表3）。
特发性扩张型心肌病（DCM）合并缺血性卒中（IS）的危险因素
特发性扩张型心肌病（DCM）合并缺血性卒中（IS）的危险因素
| 指标 | 偏回归系数β | SE值 | Wald χ2值 | OR值（95%CI） | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 高血脂 | 0.651 | 0.240 | 7.342 | 1.918（1.198~3.073） | 0.007 |
| 高血压 | 0.480 | 0.221 | 4.745 | 1.617（1.049~2.491） | 0.029 |
| AF或房扑 | 0.480 | 0.237 | 4.112 | 1.617（1.016~2.572） | 0.043 |
| eGFR［ml·min-1·1.73（m2）-1］ | -0.014 | 0.005 | 7.906 | 0.986（0.977~0.996） | 0.005 |
| 血钠（mmol/L） | -0.043 | 0.033 | 1.678 | 0.958（0.897~1.022） | 0.195 |
| Hs-CRP（mg/L） | 0.015 | 0.008 | 3.339 | 1.015（0.999~1.031） | 0.068 |
| D-二聚体（ng/ml） | 0.000 | 0.000 | 1.442 | 1.000（1.000~1.000） | 0.230 |
| 心功能Ⅲ~Ⅳ级 | 0.081 | 0.259 | 0.099 | 1.085（0.653~1.852） | 0.753 |
| 心内血栓 | 1.813 | 0.336 | 29.178 | 6.127（3.174~11.827） | <0.001 |
注：AF为心房颤动；eGFR为估算的肾小球滤过率；Hs-CRP为超敏C反应蛋白；血钠、eGFR、Hs-CRP、D-二聚体为连续变量；其他变量为分类变量，以否为参照
4. 随访结局：354例特发性DCM患者，包括合并IS者92例、不合并IS者262例，接受了至少1年的随访。在随访期间，49例患者死亡（合并IS者26例、不合并IS者23例），21例患者接受了心脏移植（合并IS者1例、不合并IS者20例），合并IS患者和不合并IS患者的1年累积生存率（即未发生全因死亡或心脏移植）分别为70.7%、83.6%，差异有统计学意义（χ2=8.28，P=0.004）（图2）。死因为恶性心律失常（合并IS者3例、不合并IS者5例）、顽固性心衰（合并IS者22例、不合并IS者18例）、脑疝（合并IS者1例）。
DCM的并发症包括心衰、心律失常、猝死和血栓栓塞等，其中IS是其严重并发症之一，尤其是心源性栓塞。心源性栓塞的诊断需满足以下临床和影像学特点：确定的心源性栓子；发作时即达到症状最高峰；颅内多支血管受累、颅内血管皮质支受累、出血转化风险高等［11］。此外，DCM亦可合并静止性脑梗死，患病率约为35%，其发生可能与左心室充盈异常有关［12］。本研究发现，在特发性DCM合并IS患者中，占比最多的是心源性栓塞，前循环受累多见，多发病灶居多，以皮质、皮质下同时受累为最，且临床病情明显重于腔隙性梗死患者，亦更多见及出血转化；腔隙性梗死患者中大多为静止性梗死，病灶呈现多发、前循环受累为主的特点；与前述两型不同，大动脉粥样硬化亚型IS患者梗死灶呈单发、后循环受累为主的特点。
DCM发生IS的发病机制尚未明确，目前认为可能与AF或射血分数降低有关，后者可诱导并加重心衰，造成局部血液动力学障碍，致使左室血栓形成，如为高活动性血栓，则易脱落并随着血流造成脑栓塞，发生IS［13］。亦有学者认为，DCM 与血小板增加、凝血酶活化以及纤溶系统的活性密切相关，可能在栓塞事件发生中发挥了作用［14］。本研究中，应用多因素logistic回归分析发现，高血压、高血脂、AF/房扑、eGFR值低以及心内血栓可能是特发性DCM发生IS的危险因素。
作为IS的首要可控危险因素［15］，高血压参与了左心室肥大的发生发展，而左心室肥大与房性和室性心律失常的风险增加有关，最终促进了IS的发生［16］。血脂异常与IS的相关性已得到公认，尤其是与大动脉粥样硬化亚型［17］。此外，脂质代谢紊乱可能参与了心衰的发生发展［18］。AF（或房扑）与心肌病密切相关，有研究表明AF与心肌病的症状恶化、卒中和死亡的发生率升高显著相关，究其病因可能系左心室充盈压增加以及继发的左心房扩张所致［19］。与Deng等［8］的报道结果相一致，本研究发现较低的eGFR水平可能与特发性DCM患者的IS发生率增加密切相关，推测肾功能不全时血管内皮过度氧化应激和肾素-血管紧张素系统被激活促进了血栓形成，从而继发IS。与以往Crawford等［20］的报道相似，本研究示心内血栓形成可能是特发性DCM患者发生IS的独立危险因素，在《心源性卒中治疗中国专家共识（2022）》［21］中推荐，对于已有附壁血栓形成和IS并发症的DCM患者，应长期抗凝治疗，故针对此类患者应尽早启动抗凝治疗以预防IS的发生。
本研究通过1年的随访发现，与特发性DCM不合并IS者相比，合并IS者的预后更差，结局包括全因死亡和接受心脏移植，进一步分析显示顽固性心衰和恶性心律失常是其主要死因。既往研究证实，心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）和植入式心脏复律除颤器（implantable cardioverter defibrillators，ICD）的应用可以显著改善DCM患者的心衰症状和猝死风险［22, 23］。随着这些技术在我国的推广应用，特发性DCM合并IS患者的预后有望得到改善。
虽然本研究是一项多中心研究，但亦有诸多局限性，如特发性DCM合并IS患者例数较少；作为一项回顾性研究多数患者临床和实验室检查数据不全（如肌钙蛋白、B型利钠肽、MRI结果）；研究人群排除量过大，可能存在着较大的选择性偏倚等等。对此，今后应进一步长期开展多中心、前瞻性研究，以更全面深入地评估特发性DCM患者的IS危险因素和预后，进而优化防治策略，最终改善特发性DCM患者的预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
