坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿、尤其是早产儿最常见且最严重的肠道炎症性病变。近年来，随着新生儿诊疗技术的不断发展，早产儿存活率提高，NEC发病率也呈逐年上升趋势。据统计，出生体重500~1 500 g的早产儿NEC发病率可达7%，与之相关的病死率高达20%~30%，且需手术的NEC患儿病死率更高^{［1, 2］}。NEC病因复杂，主要与遗传易感性、肠道微生态失调、早产儿胃肠道发育、免疫功能不成熟及感染等多重因素导致的肠黏膜缺血缺氧损伤有关^［3］。有研究发现输血可能与NEC存在时间上的关联，20%~30%的NEC发生于新生儿输注红细胞后48 h内，故而提出输血相关坏死性小肠结肠炎（transfusion associated necrotizing enterocolitis，TANEC）的概念，但目前尚不确定这种关联是红细胞输注所致还是受早产儿自身贫血的影响。有研究显示，不仅输注红细胞可能导致NEC，血小板及血浆输注与NEC的发生也可能存在关联，但目前多数研究集中于红细胞输注与NEC的关系^{［4, 5, 6］}。本文主要阐述贫血、输注红细胞和NEC之间的关系，并总结TANEC的发病机制及防治策略，本文所述的“输血”均指“输注红细胞”，希望有助于提高临床医生对TANEC诊治的认识。

目前多数研究认为输血前贫血严重程度可能是TANEC真正的潜在危险因素。与非TANEC组新生儿相比，TANEC组患儿血红蛋白和红细胞压积更低、贫血程度更严重^［7］。Patel等^［8］观察性队列研究显示贫血严重程度与NEC的发生成正相关（OR=5.99，95%CI 2.0~18.0，P=0.001）。动物实验发现，给贫血小鼠幼崽输注红细胞会引发NEC样肠道损伤，但给红细胞压积正常小鼠输注红细胞未出现类似损伤，表明输血前的贫血状态可能是导致NEC的主要原因^［9］。

贫血和NEC的相关研究较少，其机制尚不明确，可能与以下几方面因素有关：（1）贫血可降低组织氧气供应，导致发育中的肠内皮细胞和黏膜细胞凋亡，发生缺血缺氧性肠黏膜损伤^［10］。严重贫血时常需多次输血，输注库存血的可能性较大，产生的免疫反应会促使TANEC的发生。（2）严重贫血使肠黏膜处于一种轻度促炎状态，肠道对外界伤害的敏感性增强，红细胞输注激活巨噬细胞，释放干扰素γ、肿瘤坏死因子α等炎性因子并降低紧密连接相关蛋白的表达，增加肠道屏障通透性，最终导致肠道损伤^［11］。肝脂肪酸结合蛋白是肠道缺血和炎症损伤的血清标志物，比NEC晚期才升高的肠脂肪酸结合蛋白更敏感，如其在贫血患儿血清中升高，提示贫血所致肠道炎症增加、黏膜损伤及NEC发生风险增加^［12］。（3）贫血可影响新生儿肠道菌群多样性，贫血的极低出生体重儿（红细胞压积<30%）肠道菌群定植模式与非贫血者不同，以变形杆菌增加为主，且厚壁菌门比例下降，这种菌群改变与NEC的发生密切相关^［13］。

1.红细胞输注：新生儿、尤其是早产儿由于红细胞寿命短、促红细胞生成素水平偏低、医源性失血过多、感染等自身因素及孕母围产期贫血等外在因素，极易发生贫血。国外有医院统计显示新生儿贫血发生率可达29.1%，早产儿贫血发生率更高^［14］。为了维持新生儿的正常血容量，降低贫血后严重并发症的发生率，住院新生儿可能需要一次或多次输血。近年来，新生儿输血相关安全问题引起人们的广泛关注，尤其是输血导致的NEC问题。与非TANEC组相比，TANEC组患儿胎龄更小、出生体重更低且病情更严重，因此手术干预率更高、病死率增加^［15］。

早在30多年前，McGrady等^［16］的一项回顾性研究最先提出输注红细胞可显著增加NEC的发病风险（OR=15.1），之后也有多项研究证实这一结论，包括临床试验、Meta分析等^［4，17］。但亦有研究提出输注红细胞不是NEC的危险因素，例如Garg等^［18］纳入17项观察性研究的Meta分析表明，红细胞输注与NEC无显著关联，而Rai等^［19］和Sood等^［20］则认为输注红细胞对NEC的发生具有保护作用。新生儿贫血时输注与患儿血型不同的红细胞以及供血者性别是否影响NEC的发生，目前尚不清楚^{［21, 22, 23］}，输注红细胞是否增加NEC发病率亦无定论。由于现有研究在设计上存在缺陷，存在混淆二者因果顺序等偏倚问题，导致证据等级较低，不足以确定输注红细胞与NEC的关系，还需要更多设计合理的大样本多中心前瞻性队列研究进一步明确。

2.血小板输注：新生儿住院期间常需输注血小板改善凝血功能。研究发现，输注血小板的数量和体积越大，患NEC、短肠综合征和胆汁淤积等并发症的风险越高^［5］。这种现象可能与血小板制品中含有的生物活性物质有关，如血小板活化因子不断消耗血小板并在肠道循环中滞留，不仅进一步引起血小板减少及增加血小板输注，还将导致持续的肠道炎症损伤^［5］。动物实验提示，血小板活化导致循环组织因子和凝血酶/抗凝血酶复合物增加，肠道巨噬细胞组织因子发生免疫反应，可能是血小板输注导致NEC发生的主要机制^［24］。

3.血浆输注：血浆输注与NEC相关性的研究较少，有病例报告显示NEC患儿在输注含有血浆成分的血液制品后出现溶血^［6］，但尚未发现输注血浆与NEC发生的相关文献报道。

1.肠系膜血流异常：贫血时机体首先保证心、脑、肾等重要脏器供血，故肠道缺血缺氧相对严重，此时输注红细胞会导致肠系膜血流动力学异常，使肠道供血不均匀，产生自由基和促炎细胞因子，造成再灌注和氧化应激损伤，增加TANEC的发生风险^［7］。使用近红外光谱监测肠道局部组织血氧饱和度发现，与输血后未发生NEC者相比，TANEC患儿肠系膜血氧饱和度降低的幅度更大^［25］。而新生儿本身肠道血流自主调节功能不成熟，若肠道不能获得足够的氧气和营养物质，局部组织出现缺氧缺血，将导致TANEC的发生。此外输注红细胞期间进行肠内喂养也会导致肠系膜血流发生改变。Martini等^［26］用近红外光谱监测显示，输注红细胞后，贫血新生儿喂奶后内脏氧合和脑氧合增加量显著下降，提示输注红细胞会抑制新生儿喂奶后本应增加的肠系膜血流，造成肠道缺血，从而导致TANEC的发生。

2.炎症免疫反应：有学者认为TANEC的发病机制可能类似于输血相关急性肺损伤的“二次打击”学说^［27］。第一次打击（感染、缺氧等）使内皮细胞激活，释放细胞因子和粘连素，吸引中性粒细胞黏附于内皮组织；第二次打击（输注含人白细胞抗原或生物活性介质的库存血）致中性粒细胞释放氧自由基和蛋白酶，损伤内皮细胞导致急性肠黏膜损伤。由于早产儿胃肠道及免疫系统发育不成熟，处于潜在的促炎状态，对外界伤害存在过度免疫反应，输注红细胞后48 h内可能激活免疫细胞释放干扰素γ、白细胞介素1β、单核细胞趋化因子1和干扰素诱导蛋白10等细胞因子，并诱导其对肠道内皮细胞、上皮细胞和固有免疫细胞的促炎作用^［28］。以上机制表明输血会诱导肠黏膜及免疫细胞发生炎症损伤，从而增加新生儿TANEC的发生风险。

3.红细胞制品储存损伤：袋装红细胞制品经过一段时间存放后红细胞功能会丧失，包括变形性降低、聚集性增加、一氧化氮（nitric oxide，NO）减少、氧化应激增加等，这种现象称为红细胞制品储存损伤^［29］。另外，不易变形的红细胞聚集导致微循环阻塞，引起组织缺血；储存红细胞存在红细胞膜脂质碎片、非转铁蛋白结合铁和未结合的游离血红素等生物活性介质，可引起全身免疫反应，导致肠黏膜炎症和损伤^［30］；NO减少可导致肠道和其他器官的氧气输送减少、血管收缩并加重血小板活化因子引起的肠道损伤^［31］。

1.预防贫血：通过延迟脐带结扎、减少采血化验等不必要的医源性失血、应用促红细胞生成素等措施，可减少新生儿贫血和输血比例，可能降低TANEC的发生风险。

2.明确输血指征：90%的极低出生体重儿在新生儿重症监护室住院期间至少接受一次输血，考虑到输血和NEC之间可能存在因果关联，严格掌握输血指征至关重要。在输注红细胞48 h内，与自由输血组（血红蛋白输注阈值较高）相比，限制性输血组（血红蛋白输注阈值较低）的NEC发生率显著降低^［32］。目前尚无统一的新生儿输血指征，不同胎龄、体重及疾病状态患儿的输血指征问题尚未达成共识，仍需更多的前瞻性研究进一步明确。临床医生可根据急性或慢性失血量（血红蛋白减少率）、组织氧合情况、呼吸和循环支持、临床表现等因素综合考虑，采取个性化的输血方案。

3.血液制品的选择：红细胞储存时间与组织输送氧气能力相关，输注新鲜红细胞可能减少肠道损伤。另外，储存红细胞制品的NO含量很少，考虑到其具有改善微循环的功能，输血前在储存的红细胞制品中补充NO或在输血时给予有风险的新生儿吸入NO或许能降低NEC发生率，但是过量NO会消耗肠道益生菌，引发菌群失调，导致炎症反应^［33］，故仍需明确NO补充的益处及安全问题。

4.围输血期喂养：为了降低TANEC的发生率，输血前、输血期间及输血后是否应禁食仍存在争议。一篇纳入7项非随机对照研究的Meta分析提出，为了降低早产儿肠系膜的缺血程度，围输血期应禁食^［34］，但非随机对照研究结果存在一定局限性。国内一项随机对照研究也提出输血时暂停肠道喂养6 h可降低NEC发生率，但样本量较小^［35］。也有研究认为输血期间停止、继续或限制肠内喂养对新生儿的内脏氧合并没有影响^［36］。尽管多数研究支持围输血期暂缓肠道喂养甚至禁食，但目前研究的证据等级均较低，不足以确定围输血期禁食能否降低NEC的发生风险，仍需更多大样本多中心高质量研究进一步明确^［37］。目前围输血期是否需要禁食以及禁食时间等问题，可由临床医生依据患儿情况综合考虑并给予个性化决策。

新生儿输血后NEC发生率增加且临床表现更重，但二者之间的关联可能受低出生体重、早产及贫血等多因素影响，输血是否为NEC发生的独立危险因素仍无定论。近年来，有学者认为贫血才是NEC真正的潜在病因，但研究多以回顾性研究为主，证据等级不高，尚需进一步的大样本多中心前瞻性队列研究明确贫血及输血与NEC的关系，并深入探讨TANEC的发病机制。此外，临床上需改进输血时的喂养方案、规范输血指征、加强输血期间的监测，以降低NEC发生率和病死率。